調強適形放療聯合同步化療治療局部晚期食管癌

于 波 茅衛東 舒忠琴 林 峰 劉少平 趙 韜 顧小偉 夏林云

食管癌是我國常見腫瘤之一，發患者數約占全世界50%以上，死亡率居我國惡性腫瘤的第4位。食管癌確診患者中，多數已為中晚期，可行根治性手術的患者僅為25%左右，因此，同步放化療己成為不能或不宜行手術患者的標準治療方案。三維適形放療(3D-CRT)較傳統放療而言，在靶區定位及照射方面準確度更高，使靶區獲得高劑量的同時周圍正常組織受量下降。調強適形放療(IMRT)由3D-CRT發展而來，該技術可使照射野與靶區的形狀一致，并且照射野內各點的輸出劑量率可根據具體情況進行調整。因此，一方面使腫瘤放療更精確，一方面使正常組織得到了更好的保護。本院對局部晚期食管癌患者應用調強適形放療聯合同步化療的方案，并分析其臨床療效及毒副反應，現報告如下。

1.材料與方法

1.1 材料 選擇2010年10月至2011年8月本院收治的食管鱗癌患者35例，均為經病理確診的出診患者，卡氏(KPS)評分均≥70分。其中男性28例，女性7例，年齡(41～70)歲，平均年齡56.4歲;頸段4例，胸上段7例，胸中段19例，胸下段5例。病變長度均≤10cm，肝腎功能及血象正常，無遠處淋巴結及血行轉移，食管鋇片無出血、穿孔征象;無嚴重內科疾病。

1.2 方法

1.2.1 放療方法 體位固定:采用MT頭頸肩膜或胸膜固定。CT掃描范圍:上界為下頜骨下緣，下界為第1腰椎下緣。計劃系統為CMS Xio4.6逆向調強計劃系統，加速器為醫科達synergy加速器。靶區定義:大體腫瘤靶區(GTV):CT、食管造影片和食管鏡下可見的腫瘤長度。CT縱膈窗及肺窗顯示的原發腫瘤大小(左右前后)為GTV，CT顯示的腫大淋巴結大小為GTVnd。CTV:包括GTV+GTVnd+預防照射的淋巴引流區。PTV:在CTV基礎上各外放0.5cm。劑量規定:95%PTV60Gy/30次。正常組織器官限量:肺平均劑量≤13Gy，兩肺 V20≤30%，兩肺 V30≤20%;脊髓最大劑量≤45Gy;心臟:V40≤50%。IMRT計劃采用五野調強方式。

1.2.2 化療方法 口服希羅達(1.0g，2次/天，與放療同步，連續服用5天后停用2天)17例;PF方案(5-FU 375mg/m2，CIV d1～d5+DDP 25mg/m2，VD d1 ～d3，21天為1個周期，共2個周期)化療12例;多西他賽單藥(40mg/次，1次/周)化療6例。于化療第1天開始放療。

1.3 觀察指標 治療期間每周查血常規(1～2)次，每2周查肝腎功能1次，每2周查食管造影1次。依據美國腫瘤放射治療協作組織制定的標準詳細記錄早期不良反應。放療2個月后，依據治療前后食管造影片、CT及胃鏡檢查結果判斷腫瘤灶退縮情況，并評價近期療效及毒副反應。

1.4 療效標準 近期療效按WHO標準進行評價:腫瘤完全消退維持4周以上，無新病灶出現，為完全緩解(CR);腫瘤消退50%至少維持4周，無新病灶出現，為部分緩解(PR)、腫瘤消退＜50%或增大＜25%為穩定(SD)、腫瘤增大＞25%或出現新病灶，為進展(PD)。總有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。毒副反應按WHO標準分為0～Ⅳ度。食管和肺放射性損傷分級按RTOG急性放射損傷分級標準確定。

2.結果

2.1 近期療效 35例患者全部按計劃完成治療。其中，CR 27例(77.1%)，PR 7例(20.0%)，SD 1例(2.9%)，總有效率97.1%。

2.2 毒副反應 主要為急性放射性食管炎及血液學毒性，見表1。

表1 患者毒副反應情況［例(%)］

3.討論

放射治療是不能手術或不愿手術的食管癌患者安全、有效的主要治療方法之一，但常規放療的5年生存率僅為4.3%～16.0%［1］，其失敗的主要原因是靶區漏照和劑量不足，以致原發部位腫瘤殘存和復發，且發生率較高，達75% ～96%。由于80%以上的食管癌腫瘤是偏心生長的，而食管鋇餐作為常規放療的定位方法，不能完全顯示食管管腔外腫瘤的大小及最大浸潤深度，因此，如果以此法顯示的管腔為照射野中心，部分腫瘤以及轉移的淋巴結可能落在照射野之外［2］。同時常規放射治療對正常組織如肺、心臟和脊髓的保護差，限制了照射劑量的提高。3D-CRT采用CT模擬定位，它能夠清楚地顯示食管管腔以外腫瘤外侵程度和范圍，以及病變局部與周圍正常組織器官的關系，而且可以從三維方向上通過增減射野數、調整射野入射角度、改變射野權重等方法來優化3D-CRT治療計劃，以增加局部照射劑量，并且保證不損傷周圍正常組織，從而提高腫瘤局部控制率，進而有可能提高生存率。張宜勤等［3］報道了三維適形放療與常規技術放療治療食管癌的療效，適形組和常規組1年、3年局控率為80.2%，60.5%和61.6%，31.7%(P＜0.05);1年、3年生存率分別為72.5%，53.4%和51.5%，27.8%(P＜0.05)。吳庫生等［4］對食管癌三維適形放療療效進行了Meta分析，8篇文獻，共747例患者，適形組348例和常規組399例，結果顯示適形組1、2、3年局控率及生存率均優于常規組(P＜0.01)。

IMRT的特點是在三維適形的基礎上，通過對照射野內各點的輸出劑量率的調整，使得靶區病變內及表面的劑量處處相等，實現了真正意義上的劑量適形。其最大優點是顯著提高腫瘤獲得的照射劑量，減少周圍正常組織的劑量，從而有效提高無并發癥的腫瘤控制概率，進而提高腫瘤患者的5年生存率，改善患者預后生存質量。王笑良等［5］報道食管癌調強放療，總有效率為 91.1%;l、2、3年局部控制率分別為91.1%，77.8%和55.6%;1、2、3年生存率分別為88.9%，62.2%，46.7%;中位生存期36.4個月。其l、2、3年局控率及生存率與國內由吳庫生等［4］對食管癌三維適形放療資料行Meta分析平均療效比較均有提高，其放療不良反應比較明顯減輕。高勁等［6］對食管癌IMRT和3DCRT計劃進行了比較，5野IMRT明顯降低了肺V20，V30和肺平均劑量，說明在食管癌治療中采用IMRT治療可降低正常組織受量。

放化療聯合作用的可能生物學機制:①化療可以預防遠處轉移;②化療藥物的放射增敏作用:一些化療藥物對抗拒放療的S期細胞具有細胞周期特異性細胞毒作用;化療藥物對抗拒放療的乏氧細胞具有選擇性殺傷作用;一些化療藥物可以將腫瘤細胞阻滯于對放療敏感的G2/M期;化療使腫瘤體積縮小，有利于改善腫瘤細胞的乏氧狀態，增加放射敏感性。Herskovic等［7］報道的試驗在放療的同時合用化療:5-Fu每24小時 1000mg/m2，連續96小時;DDP 75mg/m2，第1天靜滴。化療是在第1、5、8、11周進行，第1、2周期化療間歇為4周，而后3個周期間歇都是3周，于化療的第1天開始放療。單純放療組的劑量為64Gy。這項研究證明，同步化放療明顯優于單純放療，2組的中位生存時間分別是12.5月和8.9月(P＜0.01)，綜合治療組的1年和2年生存率明顯提高，2年生存率從10%提高到38%(P＜0.01)，幾乎提高了4倍。局部失敗率(44%，26%，P＜0.01)和遠處轉移率(12%，26%，P＜0.01)，都明顯低于對照組。至少隨訪5年，綜合治療組5年生存率為30%，而單純放療組為0(P＜0.01)，這種非手術療法的療效與手術相當。在國外，同期放化療已成為局部晚期食管鱗癌非手術治療的標準方案［8，9］。本院自開展IMRT技術以來，聯合化療治療局部晚期食管癌35例，總有效率達97.1%，近期療效好。副反應主要為骨髓抑制、急性放射性食管炎及Ⅰ～Ⅱ級急性放射性肺炎，經積極對癥及支持處理后，患者均按計劃完成了治療。晚期反應及生存期有待進一步隨訪。

綜上所述，3D-CRT聯合同步化療已漸漸取代常規放療模式，成為不能手術或不愿手術的局部晚期食管癌患者的標準治療模式，IMRT的應用有可能進一步提高療效，值得我們去積極研究和探索。

1 萬鈞.食管癌的放射治療［M］.北京:原子能出版社，2000:50.

2 殷蔚伯，等.腫瘤放射治療學［M］.第3版.北京:中國協和醫科大學出版社，2003:605.

3 張宜勤，陸進成，翟振宇，等.三維適形放射治療食管癌臨床研究的初步結果［J］.中華放射腫瘤學雜志，2005，14(1):31-34.

4 吳庫生，李克，霍霞.食管癌三維適形放射治療療效的Meta分析［J］.醫學信息學，2007，20(10):1738-1743.

5 王笑良，趙云輝，李建成，等.食管癌束流調強放射治療的臨床療效觀察［J］.實用癌癥雜志，2009，24(6):608-611.

6 高勁，程廣源，錢立庭.食管癌三維適形和調強放療中肺損傷的劑量學研究［J］.臨床肺科雜志，2008，13(7):826-827.

7 Herskovic A，Al-Sarraf M.Combination of 5-Fluorouracil and Radiation in Esophageal Cancer［J］.Semin Radiat Oncol，1997，7(4):283-290.

8 Wong R，Malthaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，25(1):CD002092.

9 Lee NY，de Arruda FF，Puri DR，et al.A comparison of intensitymodulated radiation therapy and concomitant boost radiotherapy in the setting of concurrent chemotherapy for locally advanced oropharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(4):966-974.