紫杉醇脂質(zhì)體誘導(dǎo)加同期放化療與序貫放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究

戴幼藝 姜武忠 袁君 魏瑞

序貫放化療及同期放化療在局部晚期肺癌治療中得以廣泛研究，而有關(guān)誘導(dǎo)加同期放化療的研究尚少。紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑（TP方案）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）近期療效確切，毒副反應(yīng)比傳統(tǒng)紫杉醇聯(lián)合順鉑輕[1]，而TP方案誘導(dǎo)加同期放化療是否既可以順利實(shí)施，又能提高療效？為此，本研究前瞻性比較分析我院60例局部晚期NSCLC患者采用TP方案誘導(dǎo)加同期放化療和序貫放化療的療效及毒副作用，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 材料與方法

1.1 病歷資料 收集2007年3月-2009年9月我院收治的60例經(jīng)病理證實(shí)為NSCLC的患者，進(jìn)行全身檢查后根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）1997 TNM分期為IIIa/IIIb期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)，其中鱗癌36例，腺癌18例，腺鱗癌4例，類癌2例，年齡在34歲-72歲，中位年齡為56歲，既往無化療及胸部放療史，Karnofsky體能狀態(tài)評(píng)分＞70分。其中1例合并頻發(fā)室性早搏，4例合并2型糖尿病。采用電腦隨機(jī)數(shù)生成法將患者隨機(jī)分為TP方案誘導(dǎo)加同期放化療組（A組）30例，序貫治療組（B組）30例，分組后年齡、性別、分期情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析具有可比性。

1.2 治療方法 A組：先行TP方案（紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2-175 mg/m2，d1，順鉑70 mg/m2-80 mg/m2，d2，3周重復(fù)）誘導(dǎo)化療2個(gè)-3個(gè)周期后，行同期放化療，放療的第1天及第22天予TP方案化療（用藥同前），放療不間斷。序貫放化療（B組）：TP化療方案同A組，共化療4個(gè)-6個(gè)周期后，行三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy, 3D CRT）一療程。

放療：采用全程CRT，設(shè)備為Varian eclipse 2000直線加速器，射線能量為6 MV X線，患者取仰臥位，雙手抱頭，CT定位，Dicom數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸，真空袋體位固定，CT模擬和三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（threedimensional treatment planning system, 3D TPS）設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。靶區(qū)按照ICRU 62號(hào)文件規(guī)定定義：大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）范圍包括原發(fā)灶、陽性淋巴結(jié)，以化療后影像為依據(jù)設(shè)定CTV與GTV，而且CTV包全化療前瘤床（CT掃描短徑≥1 cm或PET陽性）；臨床靶體積（clinical target volume, CTV）是鱗癌或腺癌GTV邊緣分別外擴(kuò)6 mm及8 mm，其它病理類型者GTV外擴(kuò)8 mm；不做淋巴結(jié)區(qū)預(yù)防性照射。計(jì)劃靶體積（planning target volume, PTV）為CTV外擴(kuò)1.0 cm-1.5 cm。90%-95%等劑量曲線包繞90%-95%的PTV，常規(guī)分割，每天1次，每周5次，每次2 Gy，共面設(shè)計(jì)4個(gè)-7個(gè)照射野，盡量避開脊髓和正常肺組織，非均勻分布，肺V20（接受≥20 Gy照射劑量的肺體積占總肺體積的百分比）≤30%，脊髓受量≤45 Gy的條件下盡可能提高，心臟V40＜40%。PTV總劑量在56 Gy-70 Gy。

1.3 療效觀察及毒副作用評(píng)價(jià) 依據(jù)常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V3.0和RTOG放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒副作用評(píng)價(jià)。同期放化療過程中每周復(fù)查血常規(guī)，治療前后做心電圖，治療過程中密切觀察食管反應(yīng)（3例食管反應(yīng)明顯的進(jìn)行食管鏡檢查），放療結(jié)束時(shí)及放療后每3個(gè)月定期復(fù)查肺部CT和心電圖。肺纖維化依據(jù)復(fù)查胸片及肺部CT出現(xiàn)節(jié)段性的肺紋理增多紊亂，條索狀影，肺組織萎縮，有的可伴有肺大泡。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、無變化（no change, NC）和進(jìn)展（progressive disease, PD）。CR為病灶完全消失，PR為病灶縮小50%以上，NC為病灶病灶縮小不到50%或增大不超過25%；增大超過25%以上為PD。

60例患者治療后第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2年以上每半年隨訪1次。截止2010年3月1日，中位隨訪時(shí)間12個(gè)月-32個(gè)月，無1例失訪，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 生存期從接受3D CRT和同期化療算起，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件行Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。兩組之間率的比較采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 A組、B組總有效率（CR+PR）分別為80.3%和60%，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.042）。A組、B組無效率（NC+PD）分別為16.7%和40%，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.042）（表1）。

2.2 遠(yuǎn)期療效比較 A組、B組1年生存率分別為71.4%和53.2%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.18）（圖1）。

2.3 不良反應(yīng) A組、B組骨髓抑制發(fā)生率分別為90%和73.3%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.09）；放射性食管炎發(fā)生率分別為50%和36.7%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.147）。肺纖維化發(fā)生率分別為30%和20%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.276）。15例肺纖維化患者，表現(xiàn)為照射野區(qū)肺紋理增多增粗，其中10例無臨床癥狀，僅5例患者出現(xiàn)了急性放射性肺炎（3例1級(jí)，1例2級(jí)，1例3級(jí)）表現(xiàn)，經(jīng)抗炎治療（未用激素治療）后感染控制。全組病例未出現(xiàn)心血管不良事件。所有病例未發(fā)生嚴(yán)重不良副反應(yīng)（表2）。

表1 誘導(dǎo)加同期放化療組（A組）與序貫放化療組（B組）近期療效的比較Tab 1 Comparison of the recent effects between induction chemotherapy followed concurrent chemoradiotherapy and sequential radiotherapy groups

表2 誘導(dǎo)加同期放化療組（A組）與序貫放化療組（B組）不良反應(yīng)的比較Tab 2 Comparison of side effects between induction chemotherapy followed concurrent chemoradiotherapy and sequential radiotherapy groups

圖1 誘導(dǎo)加同期放化療組（A組）與序貫放化療組（B組）的生存曲線Fig 1 Survival curve of induction chemotherapy followed concurrent chemoradiotherapy and sequential radiotherapy

3 討論

NSCLC占肺癌總數(shù)的75%-80%，由于缺乏早期診斷方法，因此確診時(shí)75%的患者屬于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[2]。化療加放療的綜合治療可能提高療效，延長(zhǎng)患者的生存期[3]。對(duì)于局部晚期NSCLC患者進(jìn)行序貫放化療還是同期放化療一直是最近的研究熱點(diǎn)。本組研究將誘導(dǎo)化療與同期放化療結(jié)合，其原因是局部晚期NSCLC腫塊巨大，先誘導(dǎo)化療2個(gè)-3個(gè)周期使腫瘤縮小，可以縮小放療時(shí)的照射體積，而后的同期放化療在強(qiáng)化局部治療的同時(shí)兼顧到全身微小轉(zhuǎn)移灶的治療，放化療相互協(xié)同，化療藥物能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，放療也可增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性，從而增強(qiáng)了對(duì)局部腫瘤的殺傷作用，避免了腫瘤細(xì)胞在放療后的加速再增殖。與序貫放化療進(jìn)行相比，同步放化療使總療程縮短，從而提高生活質(zhì)量，節(jié)省治療費(fèi)用[4]。1999年西日本肺癌組比較同期放化療和序貫放化療的生存，結(jié)果表明同期放化療具有優(yōu)勢(shì)[5]。常用的同期放化療方案有每周方案和三周方案。同期放化療中，化療藥物在增加放療效應(yīng)的同時(shí)也增加正常組織的損傷，導(dǎo)致副作用增加。患者能否耐受治療是治療方案選擇時(shí)首先要考慮的重要因素。有研究[6]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療后，3D CRT結(jié)合每周紫杉醇治療局部晚期NSCLC能為大多數(shù)患者耐受，初步療效令人鼓舞。同期化療藥物紫杉醇既有抗癌活性，又有放療增敏的作用。其增敏機(jī)制可能在于使腫瘤細(xì)胞同步于G/M2期，有利于射線殺滅腫瘤細(xì)胞[7,8]，同時(shí)促進(jìn)了細(xì)胞凋亡的發(fā)生[9]。本研究把誘導(dǎo)化療與同期放化療相結(jié)合，旨在結(jié)合兩者的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步提高肺癌的療效，研究發(fā)現(xiàn)1年生存率與序貫放化療無異，但總有效率優(yōu)于序貫放化療。

脂質(zhì)體紫杉醇是以脂質(zhì)體作為藥物載體，將紫杉醇包埋入其中，可溶于水，克服了紫杉醇不溶于水引起的問題。脂質(zhì)體紫杉醇為主化療治療晚期NSCLC療效與普通紫杉醇相當(dāng)，因在治療過程中避免了有機(jī)溶劑與大劑量激素的使用，減少了與此相關(guān)的不良反應(yīng)[10]，為同期放化療的順利實(shí)施提供了可能。本組研究選用藥物為紫杉醇脂質(zhì)體加順鉑聯(lián)合的TP方案聯(lián)合放療，無論是誘導(dǎo)加同期放化療組還是序貫放化療組，全部患者（包括1例合并頻發(fā)室性早搏，4例合并2型糖尿）均未發(fā)生嚴(yán)重毒副作用，順利完成治療。

3D CRT即高劑量區(qū)分布形狀在三維方向上與病變（靶區(qū)）的形狀一致，正常組織受量明顯減少。肺癌的常規(guī)放療一般采用兩野對(duì)穿照射，基于正常肺組織及脊髓的劑量限值，局部腫瘤劑量難以提高。Kong等[11]研究高放射劑量是否可以改善局部晚期NSCLC局控率和生存率問題，結(jié)果顯示放射劑量是腫瘤局部控制和患者生存率決定因素，每增加1 Gy劑量，患者3年-5年局部控制率提高1%。而3D CRT則采用多個(gè)照射野，這樣在保證腫瘤受量的同時(shí)最大限度地降低了正常組織受量，為提高腫瘤局部的放射劑量奠定了基礎(chǔ)，利用適形放療技術(shù)最大限度地提高了腫瘤區(qū)的照射劑量。

本組研究采用TP方案結(jié)合三維適形對(duì)局部晚期NSCLC行誘導(dǎo)加同期放化療，與序貫放化療相比，并未增加毒副反應(yīng)。誘導(dǎo)加同期放化療組總有效率優(yōu)于序貫放化療組，但1年生存率兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是前者明顯提高了治療有效率，而且總治療時(shí)間有所縮短。總之，紫杉醇脂質(zhì)體結(jié)合三維適形放療誘導(dǎo)加同期治療局部晚期NSCLC提高了治療有效率，其副作用可以接受。