局限期小細胞肺癌的治療進展

王敬慧 張樹才

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占全部肺癌的15%-20%。其分期系統有兩種，臨床上最常用的是美國退伍軍人醫院分期系統，將SCLC分為局限期和廣泛期：病變局限于同一側胸腔并可安全地包括在一個可耐受的放射野內為局限期（limited-disease small cell lung cancer, LD-SCLC）；病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔、心包積液及遠處轉移為廣泛期（extensive-disease small cell lung cancer, ED-SCLC）。第二種是第7版TNM分期。臨床上制定治療決策更多的是依據退伍軍人醫院分期法。此外，在SCLC的臨床試驗中，對側縱隔和同側鎖骨上淋巴結轉移被視為局限期，對側肺門和對側鎖骨上淋巴結轉移被視為廣泛期。

SCLC倍增時間短，更易早期發生遠處轉移，確診時僅1/3患者為局限期。盡管對初始化療和放療高度敏感，但大多數LD-SCLC患者遠期生存差，5年生存率約為12%-17%。近些年來，隨著新的藥物出現和綜合治療模式的不斷探索，小細胞肺癌的治療有了一些新的變化，本文將就當前LD-SCLC的治療及其進展作一綜述。

1 化療

1.1 一線化療 2002年發表的一項III期試驗結果[1]顯示，局限期患者接受順鉑+依托泊苷（EP）方案治療后的中位生存期（median survival time, MST）、2年生存率、5年生存率明顯優于環磷酰胺/阿霉素/長春新堿（CAV），分別為14.5個月、9.7個月，25%、8%，10%、3%，EP療效優于CAV，化療副反應也低。因此，EP取代CAV成為局限期患者治療的首選，也是NCCN指南推薦用于LDSCLC的一線方案。

近幾年，許多臨床試驗探索了一些新藥在ED-SCLC患者中的一線治療價值，如拓撲替康、伊立替康、培美曲塞等，但針對LD-SCLC患者的一線化療方案的臨床試驗很少。迄今，EP仍是LD-SCLC的標準方案，尚未被其它方案取代。

臨床上，為了減輕順鉑的消化道、神經及腎臟毒性，常用卡鉑替代順鉑，但卡鉑的血液學毒性高于順鉑，卡鉑能否取代順鉑治療局限期患者還未得到充分地評價。因此，僅應對有順鉑用藥禁忌或耐受性差的局限期患者使用卡鉑。與放療同步時，推薦使用EP方案。

老年患者的比例處于上升趨勢，監測、流行病學和最終結果分析（Surveillance, Epidemiology and End Results,SEER）顯示新確診的SCLC中＞70歲的患者占32%，＞80歲的患者約占10%。當前針對老年患者的隨機對照試驗并不多，多數為回顧性研究。在Siu等[2]報告的一項回顧性研究中，對納入的520例＜70歲局限期患者和88例≥70歲患者采用CAV/EP化療聯合放療，兩組的有效率（response rate, RR）分別為78%、82%（P=0.05），5年生存率分別為11%、8%（P=0.14），老年患者與較年輕患者的預后相似。Jara[3]與Noguchi[4]的研究與Siu的結果一致。Caprario等[5]將SEER數據庫中10,428例≥65歲SCLC患者作了回顧性分析，67.1%的患者接受化療，39.1%放療，3.4%手術，21.8%未治療，使用最多的方案是依托泊苷聯合順鉑或卡鉑。與65歲-69歲患者比較，＞85歲的患者明顯不愿接受化療，MST為7個月。預后好的因素有女性、黑人、病變局限、接受任何治療、合并癥分低。此項分析證實老年患者能從治療中獲益。

老年患者作為一個特殊人群，具有獨特的生理和器官功能特點。臨床制定治療策略時，除了要考慮年齡，更要重視患者的實際體力功能狀態。如果患者具備日常生活能力，可以接受聯合化療（如果適合，也可行放療），但需注意的是，骨髓抑制、乏力、器官儲備低在老年患者中更常見。

1.2 二線化療 大多數SCLC患者在一線治療后都會復發或進展，臨床上將復發患者分為以下3類：一線治療過程中進展為難治性復發；一線治療結束后3個月內進展為耐藥復發；一線治療結束后3個月以上進展為敏感復發。不同復發患者對二線化療藥物的療效差異較大。難治或耐藥復發患者對大多數藥物或方案的療效差（≤10%），敏感復發的預期有效率約為25%，復發時間距一線治療結束6個月以上患者的有效率約為57%。復發患者的預后差。

一項II期試驗證實，伊立替康、紫杉醇、拓撲替康、氨柔比星等是有效的二線治療藥物（表1）。Belotecan和吡鉑也顯示出一定的療效，有關III期試驗正在進行中。兩項II期試驗證實培美曲塞單藥二線治療SCLC無效，一項II期研究[6]顯示吉西他濱單藥的療效也很低。

拓撲替康為拓撲異構酶I抑制劑，一項II期研究顯示拓撲替康單藥治療敏感復發SCLC的RR為14.0%-37.8%，MST為6.0個-8.7個月，耐藥復發患者的RR為2.4%-11.0%，MST為3.8個-4.7個月。基于Von Pawel等[10]的一項III期隨機試驗的結果，拓撲替康成為唯一一個被美國FDA批準用于對一線化療敏感、2個-3個月以后進展的SCLC的二線治療藥物（表2） 。

氨柔比星是一種新的蒽環類抗生素，通過抑制拓撲異構酶II的活性抗腫瘤細胞增殖。II期試驗證實其無論對敏感復發或耐藥復發SCLC患者均有很好的療效（表3）。

除了上述II期臨床試驗結果以外，Jotte等[16]在2011年ASCO會議上報告了一項比較氨柔比星與拓撲替康二線治療SCLC的III期隨機臨床試驗結果，637例患者隨機分為氨柔比星組（424例，40 mg/m2，d1-d3）或拓撲替康組（213例，1.5 mg/m2，d1-d5），試驗的后1/3階段患者接受預防性G-CSF治療。氨柔比星組和拓撲替康組的總有效率（overall response rate, ORR）、無進展生存期（progression-free survival, PFS）、總生存期（overall survival, OS）分別為31%、17%（P=0.000,2）；4.1個月、4.0個月（P=0.98）；7.5個月、7.8個月（P=0.17）。兩組12個月生存率無差異，分別為28%、25%；氨柔比星組的18個月及24個月的生存率明顯高于拓撲替康組，分別為16%、9%（P=0.045）；9%、3%（P=0.049）。亞組分析，兩組在敏感復發患者中的OS無差異，氨柔比星在耐藥復發患者的OS明顯優于拓撲替康組（6.2個月、5.7個月，P=0.047），12個月和18個月的生存率也明顯優于拓撲替康組。氨柔比星組3/4級血液學毒性明顯低于拓撲替康組。這個III期試驗證實氨柔比星在二線治療方面優于拓撲替康，尤其是對耐藥復發患者。多項試驗證實氨柔比星是當前SCLC二線治療中最有前景的細胞毒藥物。

氨柔比星最常見的毒性是骨髓抑制，單藥3級-4級骨髓抑制發生率高。Onoda等[12]的研究發現粒細胞減少發生率為83%，血小板減少發生率為20%，貧血發生率為33%。Ettinger等[14]的研究發現粒細胞減少發生率為67%，血小板減少發生率為41%，貧血發生率為30%。

2 放療

2.1 胸部放療 包括2,000多例患者的兩項meta分析[17,18]顯示，放療能使局限期患者的局部復發率降低25%-30%，2年生存率提高5%-7%，聯合放療能延長局限期患者的生存期，放療在局限期患者的治療中起著非常重要的作用。

放療實施過程中需考慮化療和放療的順序（同步、序貫、交替）、放療時間（早期、后期）、放療劑量、分割方式及放療靶區（治療前、治療后縮小的腫瘤）等因素。已有較多大型臨床研究針對這些不同的治療選擇作了探索。日本腫瘤協作組實施了一項比較同步和序貫放療的臨床試驗[19]，共入組231例患者，均接受EP化療4周期，放療劑量為45 Gy、1.5 Gy/次、2次/日，同步組放療于第1周期第2天開始，序貫組放療于第4周期第85天開始。同步組與序貫組的OS、2年生存率、3年生存率分別為27.2個月、19.7個月（P=0.097）；54.4%、35.1%；29.8%、20.2%。兩組生存雖無統計學差異，但同步放療組結果優于序貫組，試驗支持同步放療。另外，一項EORTC的研究[20]比較了交替與序貫放療對LD-SCLC的療效，結果顯示兩組3年生存率無差異，分別為12%、15%，但交替放療組的血液學毒性更高。Lebeau等[21]也比較同步與交替放療治療局限期患者的療效，兩組也無差異，MST分別為13.5個月和14個月。

加拿大國家癌癥研究所開展的一項研究[22]比較了早期與后期放療的差異，早期放療于第2周期開始，后期放療于第6周期開始，結果證實早期同步放療在提高局部控制、全身控制及延長生存期方面均優于后期同步放療，MST、2年生存率、3年生存率分別為21.2個月、16個月；40%、33.7%；29.7%、21.5%（P=0.008）。由Jeremic等[23]報告的結果也支持早期放療。還有兩項針對放療時間的meta分析，第一項是Fried的研究[24]，納入了7項隨機研究的1,524例患者，對后期放療（化療開始9周或第3周期結束）及早期放療（化療開始9周以內）進行比較，早期同步放療給患者帶來小而明顯的生存期延長，2年生存率提高5%（P=0.03），3年生存率也顯示出早期同步有優勢，亞組分析中，超分割早期同步組的2年、3年生存率均

明顯優于后期同步。第二項meta分析由Ruysscher等[25]報告，早期放療（化療開始后30天內）與后期放療的2年生存率、5年生存率無差異，但如果去除其中僅有的一個非鉑化療方案的試驗，早期放療組的5年生存率明顯優于后期放療組（分別為20.2%、13.8%）。

表1 單藥或聯合方案治療復發小細胞肺癌的前瞻性研究Tab 1 Prospective studies of single-agent or combination chemotherapy for relapsed small cell lung cancer

表2 拓撲替康治療復發SCLC的隨機臨床試驗Tab 2 Randomized studies of single-agent topotecan for relapsed SCLC

表3 氨柔比星單藥或聯合方案治療復發SCLC的研究Tab 3 Single-agent amrubicin or combination chemotherapy for relapsed SCLC

東方腫瘤協作組/放射腫瘤治療組開展了一項大樣本研究[26]，比較EP聯合1次/日或2次/日放療的療效。417例局限期患者接受同步化放療，總量45 Gy、1次/日，共5周，或2次/日，共3周。2次/日組和1次/日組的MST分別為23個月、19個月（P=0.04），5年生存率分別為26%、16%，2次/日組患者的生存期更長，但3級-4級食管炎比例也更高（27% vs 11%, P＜0.001）。兩組的局部復發率無差異（1次/日組為52%，2次/日組為36%，P=0.066）。這項III期試驗是證實2次/日放療能延長生存期的里程碑，但這項試驗中1次/日的放療劑量未給到到最大耐受劑量，因此，在生物學劑量相等的情況下，超分割是否優于1次/日放療仍未明確。實際上，總量45 Gy、2次/日的放療模式在臨床實踐中并未得到很多的應用，2003年Movsas[27]研究顯示，能夠接受這種放療模式的局限期患者不足10%，＞80%的患者還是接受1次/日放療模式。鑒于2次/日放療的副反應更重，選擇接受2次/日放療同步化療的患者應具備良好的PS評分和基礎肺功能。

為了探索LD-SCLC最佳的放射劑量和分割方式，2008年美國、歐洲和加拿大分別啟動了兩項III期臨床試驗，一項為CALGB 30610試驗，隨機分為3組，A組為45 Gy（3周）、2次/日， B組為70 Gy（7周）、1次/日，C組為61.2 Gy、縮野加量（5周），B組和C組中出現急性副反應大的一組將停止，試驗繼續2組比較，放療于化療第1周期開始，化療方案為EP。另一項為CONVERT試驗，隨機分為2組，A組為45 Gy、2次/日（3周），B組為66 Gy、1次/日（6.5周），放療于化療第2周期開始，化療方案也為EP[28]，這兩項試驗仍在進行中。

有臨床研究[29-31]結果顯示，以治療前病變為靶區和以治療后病變為靶區的局部復發率無差異，均約為30%。這3項試驗的不足是研究時間較早，當時還未普及采用CT制定放療計劃的技術。

2.2 預防性腦放療（prophylactic cranial irradiation, PCI）50%的LD-SCLC在一線治療緩解后發生腦轉移，明顯影響患者的生活質量和預后。20世紀80年代初，有隨機試驗證實PCI可有效降低腦轉移的發生率，但多數單個研究未證明患者能獲得明顯生存優勢。在此背景下，Auperin等[32]進行了一項meta分析，共納入7項研究，987例完全緩解的SCLC患者分為PCI組（526例）或對照組（461例），其中局限期患者占85%，分析發現PCI使3年腦轉移的發生率降低25.3%（對照組為58.6%，PCI組為33.3%，P＜0.001），PCI使患者3年生存率提高5.4%（對照組為15.3%，PCI組為20.7%，P=0.01），證實PCI能預防腦轉移，延長患者生存期。這項meta分析使PCI成為完全緩解或緩解好的SCLC的標準治療。近來的一項回顧性研究[33]共入組7,995例LD-SCLC，其中670例患者在一線治療后接受PCI，接受PCI的局限期患者2年生存率、5年生存率、10年生存率優于未接受PCI患者，分別為42%、19%、9%和23%、11%、6%（P＜0.001），也證實PCI可延長患者生存期。

為探索PCI的最適劑量，PCI合作組開展了一項國際研究[34]，共入組來自22個國家157個中心的720例局限期患者，將一線化放療后獲得完全緩解的患者隨機分為高劑量組（360例，36 Gy）或標準治療組（360例，25 Gy/10f），高劑量組和標準劑量組的2年腦轉移發生率分別為23%、29%（P=0.08），2年生存率分別為37%、42%（P=0.05），兩組腦轉移發生率和生存率無差異，高劑量組并無優勢，但高劑量組的副反應更大，乏力、頭痛、惡心嘔吐發生率分別為34%、28%、28%，而標準劑量組為30%、24%、23%。因此，25 Gy/10f是局限期化療后獲得緩解患者PCI的標準劑量。

PCI的急性副反應包括乏力、頭痛、惡心嘔吐，這些都是可控的。遠期副反應表現為神經毒性，在放療單次劑量≥3 Gy或與化療同步進行時明顯。一項小樣本發現患者遠期出現記憶力下降、智力受損、癡呆、共濟失調等副反應。

Le Péchoux等[35]經過3年的觀察發現，高劑量組與標準劑量組患者在17項評價生活質量的指標上均無明顯差異，兩組均表現出交流缺陷、下肢乏力、智力和記憶力下降輕微加重。臨床上醫生應告知患者PCI的副反應及其延長生存和降低腦轉移的益處。PCI不推薦用于PS差（3分-4分）或有精神功能受損的患者。

3 手術

由于放化療是SCLC患者非常有效的治療手段，因此手術在SCLC中的作用一直是有爭議的。僅有的一項隨機研究[36]結果顯示患者未從手術中獲益，但這項研究較早，而且試驗設計也存在一些不足，很可能影響了試驗結果。雖然局限期患者從放化療能獲得很好的療效，仍不能解決局部病灶的高復發率，所以手術切除是一個能夠更好控制局部復發的手段。有幾項非隨機臨床研究顯示手術作為聯合治療的一部分，能夠提高局部控制率，改善預后。

Fujimori等[37]報告一組I期-II期和III期患者接受誘導化療和手術后，3年生存率分別為73.3%、42.9%（P=0.018）。Brock等[38]報告I期SCLC患者手術后輔助化療，5年生存率為58%。Tsuchiya等[39]報告Ia期患者完全切除后行輔助化療，并接受PCI，5年生存率為73%。PCI能降低腦轉移發生率，進一步延長生存期，推薦輔助化療后行PCI治療。Koletsis等[40]對PubMed和Embase兩個數據庫中1980年-2009年間有關SCLC手術的研究進行回顧性分析，認為對于T1-2N0 SCLC患者適合手術聯合術后化療。

國際肺癌研究協會分期數據庫中有12,620例SCLC，其中349例SCLC患者進行了手術切除。按照第7版TNM分期，完全切除的SCLC的5年生存率分別為：Ia期56%、Ib期57%、IIa期38%、IIb期40%、IIIa期12%、IIIb期為0，手術患者的生存率更高[41]。另外Yu等[42]分析了1998年-2004年間國家癌癥研究所SEER數據庫中247例接受手術切除患者的結果，其中205例I期患者只接受肺葉切除，5年生存率為50.3%，優于同為I期未手術的患者，與國際肺癌研究協會中的結果一致。

Schreiber等[43]將1988年-2002年SEER登記的LD-SCLC患者（T1-T2Nx-N0）或病變局限患者（T3-T4Nx-N0）作了分析，共14,179例，其中863例進行手術切除，手術在T1/T2患者中最多。T1-T2Nx-N0患者手術后的MST從15個月提高到42個月（P＜0.001），T3-T4Nx-N0患者MST從12個月提高到22個月（P＜0.001）。肺葉切除患者的預后最好（P＜0.001）。局限期患者經肺葉切除的MST為65個月，5年生存率為52.6%，病變局限患者MST為25個月，5年生存率為31.8%。分析證實，手術，尤其是肺葉切除，可明顯延長經選擇的局限期患者生存期。

Tashi等[44]在2011年ASCO上報告了一項回顧性研究，來自VA中心癌癥登記庫的8,791例LD-SCLC患者中，915例患者接受外科切除，I期占65.8%，II期占13.4%，III期占20.8%。424例接受肺葉切除及淋巴結清掃術，193例行局部切除，188例行簡單肺葉切除，64例行肺切除。結果顯示，手術組的各期患者的生存均高于未手術患者，I期MST為45.9個月 vs 15.9個月，II期MST為39.4個月 vs 13.7個月，III期MST為21.8個月 vs 11.5個月（P＜0.000,1）。可見，手術能提高各分期患者的生存期。

上述幾項大樣本的回顧性研究顯示早期（T1-2N0）或病變局限的患者、甚至是III期患者是可能從包括手術在內的綜合治療中獲益的。I期患者手術后推薦化療，同時根據淋巴結情況決定是否放療，輔助治療結束后推薦患者行PCI。對于I期患者是首選手術還是先誘導化療后手術，還是有爭議的。如果對于II期、III期患者實施手術，必須以多學科綜合治療為基礎，在臨床對照試驗背景下進行。然而，這些均為回顧性研究，證據級別相對較低。因此，當前急需開展前瞻性多中心隨機對照研究明確手術在LD-SCLC中的作用。

4 靶向治療

近些年來，靶向藥物越來越多地應用于惡性腫瘤的治療，現也有許多臨床試驗探索靶向治療在SCLC患者中的作用，多數試驗是在廣泛期患者進行，局限期患者中的靶向治療試驗較少。

4.1 抗血管藥物

4.1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是抑制血管內皮生長因子的人源化單克隆抗體，已用于非小細胞肺癌和乳腺癌等腫瘤的治療。一項II期試驗[45]評價了LD-SCLC放化療后采用貝伐珠單抗維持治療的療效，共入組57例LDSCLC，采用卡鉑聯合伊立替康化療4周期，放療61.2 Gy，疾病未進展患者接受貝伐珠單抗治療（10 mg/kg，1次/2周，共10次）。結果顯示，緩解率為80%，1年、2年生存率分別為71%、29%，與EP聯合放療效果相似。該作者開展的另一項貝伐珠單抗聯合化療治療局限期患者的試驗正在進行中。另一項試驗[46]采用紫杉醇聯合貝伐珠單抗二線治療敏感復發SCLC，共入組34例，紫杉醇90 mg/m2，d1，8，15，貝伐珠單抗10 mg/kg，d1，d 15，4周重復。結果顯示，中位PFS為14.7周，ORR為18.1%，疾病穩定（stable disease, SD）占39.3%，紫杉醇聯合貝伐珠單抗并未改善敏感復發SCLC預后。

4.1.2 范德他尼 范德他尼是作用于VEGFR-2、VEGFR-3、RET、EGFR/HER1的口服抗血管藥物。在一項II期試驗[47]中，與安慰劑作對照，107例局限期和廣泛期患者接受范德他尼300 mg、qd進行維持治療，試驗組與對照組的PFS和OS分別為2.7個月、2.6個月；11.9個月、10.6個月，兩組無差異。與對照組比較，局限期患者生存明顯延長，廣泛期患者生存期縮短。

4.1.3 索拉非尼 索拉非尼是作用于腫瘤增殖及抗血管通路的口服多激酶抑制劑。SWOG開展了一項研究評價其在二線治療中的作用。一線含鉑化療進展的81例患者口服索拉非尼400 mg、2次/日、28天，18例（22%）因副反應未繼續治療。3例部分緩解（partial response, PR）（4%），25例SD（32%）。鉑類敏感患者的MST為7個月，鉑類耐藥的MST為5個月，與當前的細胞毒藥物療效相似。主要的3級-4級毒性包括皮疹、流感樣癥狀、代謝異常。因索拉非尼毒性發生率高，超過20%的患者停止治療，同時并未顯示出更好的療效，但SWOG研究者仍推薦在SCLC中進一步評價索拉非尼的作用[48]。

4.1.4 沙利度胺 沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，具有抗炎及可能的抗血管作用。有兩項大的III期試驗評價了沙利度胺聯合化療治療SCLC的作用，第一項試驗[49]是在724例LD-SCLC和ED-SCLC中比較卡鉑+依托泊苷聯合或不聯合沙利度胺的療效，試驗組和對照組的OS分別為10.1個月和10.5個月，兩組無差異。沙利度胺增加血栓事件發生（沙利度胺組為19%、安慰劑組為10%）。第二項III期試驗[50]是在廣泛期患者中進行，OS仍無差異。試驗證實沙利度胺未顯示對SCLC的優勢。

4.1.5 舒尼替尼 舒尼替尼是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑。2011年ASCO會議上Han等[51]報告了舒尼替尼治療復發或難治SCLC的II期試驗，25例患者入組，23例可評價。ORR為9%（2例敏感復發患者達PR），SD為30.4%。PFS和OS分別為1.4個月、5.6個月。3級-4級毒性包括血小板減少（63%）、粒細胞減少（25%）、乏力（8%）、食欲下降（8%）。2級甲狀腺功能低下和高血壓發生率分別為42%、17%，46%患者需要1次-2次減量。試驗未達到主要終點，且耐受性差，未能為進一步研究提供依據。

4.2 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP）抑制劑 Marimistat是第一個進入臨床試驗的口服MMP抑制劑，在一項隨機雙盲安慰劑對照的III期試驗[52]中，共532例LD-SCLC或ED-SCLC患者一線治療后接受Marimistat維持治療（10 mg，2次/日，服用 2年），試驗組和安慰劑組的OS分別為9.7個月和9.3個月，試驗組的生活質量差。其它MMP抑制劑試驗的結果也令人失望。

4.3 其它靶向藥物 如mTOR抑制劑、kit抑制劑、Bcl-2抑制劑及EGFR-TKI等在廣泛期患者中進行了多次臨床試驗，患者均無獲益。

5 小結

EP聯合放療獲得完全或部分緩解后接受PCI治療是LD-SCLC的標準治療。推薦放療與化療早期同步進行，但最佳的分割模式和劑量還有待開展大樣本的隨機試驗來明確。二線治療總體療效較低，患者的耐受性也明顯下降，靶向治療仍是未來值得探索的研究方向。同時，應開展前瞻性隨機對照試驗評價手術在LD-SCLC綜合治療中的地位。