肺癌合并肺栓塞危險因素及預后的臨床分析

王峻 周衛華 許林 楊民 孟麗娟 樊衛飛 蒲驍麟 楊媛華

早在1868年，Trousseau就注意到了腫瘤和靜脈血栓形成的聯系。有研究[1,2]報道深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）或肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism, PTE）在腫瘤患者中發生率高達4%-20%，且發生率依腫瘤類型和分期而異，其中肺癌為報道最常見發生血栓栓塞的惡性腫瘤之一。2005年，Blom等[3]發現惡性腫瘤患者發生血栓癥的風險為普通人群的7倍。2009年，Chuang等[4]報道除了腫瘤本身以外，化療、手術、靜脈留置管、制動、基礎病、吸煙等均為增加肺栓塞發生的危險因素。盡管靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括DVT和PTE，但兩者有著較大的差異，其中最主要的區別是預后的明顯差異。DVT常導致靜脈炎后綜合癥，然而PTE往往致死或致慢性栓塞性肺動脈高壓，相比而言PTE后果較前者更為嚴重[5]。

本研究通過對54例肺癌合并肺栓塞患者的臨床資料進行回顧性分析，并以同期的162例不伴肺栓塞的肺癌患者作對照，以期探討肺癌患者發生肺血栓栓塞的危險因素及對患者預后的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象及入選、排除標準 本研究對象均來自江蘇省腫瘤醫院和江蘇省老年醫院1999年4月-2010年1月收治的肺癌及肺癌合并肺栓塞患者。入組標準：肺癌診斷均為組織學或細胞學證實。PTE的診斷按中華醫學會呼吸病學分會制定的《肺血栓栓塞癥診斷和治療指南》（草案）診斷標準[6]：①存在危險因素；②臨床癥狀、體征。如不明原因的呼吸困難、胸痛、暈厥和休克；③結合心電圖、X線胸片、動脈血氣分析等基本檢查，常規行 D-二聚體檢測（ELISA法，可作排除性診斷）；④螺旋CT肺動脈造影、核素肺V/Q顯像、磁共振肺動脈造影或肺動脈造影等任一項檢查陽性可確診。排除標準：既往有血栓栓塞病史的患者。對每例PE患者選取同期入院3例肺癌作為對照，采用性別、年齡（±2歲）、治療方式匹配。

1.2 資料采集 采集患者臨床資料及實驗室參數如下：性別、年齡、吸煙史、基礎疾病、體力狀況、既往治療史；血細胞計數、血生化肝腎功能、腫瘤標記物、病理類型及分期、確診PE影像學依據。

1.3 統計分析 應用STATA 11.0統計軟件處理數據。連續性資料記錄采用中位數和全距，分類資料采用百分數記錄。危險因素篩選分析時：單因素分析，對于可能有意義的單變量（P＜0.20）進一步行條件Logistic回歸分析。由于肺癌肺栓塞患者數量有限，我們構建兩個回歸模型。對兩組人群的生存差異采用Log-rank檢驗。P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 患者一般資料 本研究共包括54例肺栓塞患者（男/女:35/19）和162例肺癌對照（男/女: 105/57）。肺栓塞組平均年齡為62歲（范圍：39歲-86歲），對照組平均年齡為60歲（范圍：37歲-86歲）。栓塞組腺癌占57.4%，小細胞肺癌占13%；早期肺癌占31.5%，中晚期肺癌占68.5%；48.2%的患者接受化療治療。92.6%的PTE患者（50/54）診斷依據影像學資料，另外4例患者依據臨床表現、D-二聚體和血氣分析而診斷。

2.2 單因素分析肺癌發生肺栓塞危險因素 納入肺癌伴發肺栓塞的危險因素主要有：基礎疾病、生活方式、治療方案、病理類型、腫瘤分期、實驗室指標。單因素分析結果顯示兩組間有差異的因素包括：慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、化療、中心靜脈導管、腺癌、高血紅蛋白、CEA升高。將P＜0.20的變量納入多變量回歸模型中進一步分析（表1）。

2.3 多變量回歸分析 采用條件Logistic回歸模型分析單因素分析有意義的變量。構建兩個模型篩選相關變量，模型1：糖尿病，慢性阻塞性肺病，吸煙，化療，中心靜脈置管；模型2：腺癌，III期-IV期，血紅蛋白＞140 g/L，CEA＞10 ng/mL。結果顯示接受化療治療患者發生栓塞風險增加了1.6倍。腺癌及晚期腫瘤患者風險也增加了1倍以上，此外還發現高血紅蛋白血癥也增加了栓塞風險（OR=2.10, P=0.03）。未發現糖尿病、慢性阻塞性肺病、吸煙、中心靜脈導管及血CEA指標與肺栓塞風險有統計學意義（表2）。

2.4 肺癌伴/不伴肺栓塞患者的生存分析 肺癌合并肺栓塞患者中位生存時間為339天（95%CI: 180-667）；肺癌不伴肺栓塞患者中位生存時間為679天（95%CI: 462-798）。對兩組患者采用Log-rank生存比較，肺栓塞組生存時間明顯低于對照組（P=0.016）（圖1 ）。

3 討論

靜脈血栓栓塞可發生于隱形癌或某種癌的并發癥，也可以發生在住院、外科手術后以及其它疾病治療過程中。其中危害最嚴重的是肺栓塞，占腫瘤患者住院期間主要死亡原因的第二位，盡管部分患者是由后來的尸體解剖證實[7]。此外一旦發生栓塞必定影響患者的抗腫瘤治療，且抗凝治療也可導致嚴重的出血事件。因此，了解肺癌患者肺栓塞危險因素、在診治中加以警惕和預防顯得尤為重要。

表1 肺血栓栓塞危險因素單因素回歸分析Tab 1 Risk factors related to pulmonary thromboembolism of all patients by univariate analysis

表2 肺癌肺血栓栓塞變量多因素分析結果Tab 2 Multivariate analysis of the variables related to pulmonary thromboembolism in lung cancer

圖1 肺癌患者伴/不伴肺栓塞兩組生存分析（Kaplan-Meier生存曲線及Cox預測曲線，P=0.016）。Fig 1 Survival analysis between lung cancer patients with and without pulmonary thromboembolism (Kaplan-Meier and Cox predicting curves,P=0.016).

肺癌伴發肺栓塞者常由于機體血液的高凝狀態所致。目前研究認為主要機制有：①腫瘤細胞產生組織因子III，該組織因子與VII因子一起組成有效的促凝因子，進而通過外源性凝血途徑直接激活因子X；②腫瘤細胞可表達癌促凝素，它可以激活因子Ⅹ而不依賴其它凝血成分，導致血液中纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產物升高而表現為血液高凝狀態；③腫瘤細胞還可以通過淋巴細胞的介導激活單核細胞，間接激活凝血系統；④腫瘤細胞能分泌血管生長因子使微血管的通透性增加，使得腫瘤細胞所生成的凝血因子得以進入血管激活全身的凝血過程；⑤化療、手術、深靜脈置管等直接損傷血管內皮，觸發凝血途徑啟動；⑥抗腫瘤支持治療過程中使用促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子等也可引起引起血液的高凝狀態等。

本研究發現接受全身性化療治療的肺癌者繼發肺栓塞風險增高達1.6倍。這與Geerts等[8]報道的系統性全身化療增加患者發生血栓的風險結論相一致。傳統的化療藥物可能通過釋放組織因子等激活體內凝血系統，然而新一代的分子靶向性藥物中部分可引起血管內皮損傷直接激活血小板凝血途徑。Zangari等[9]報道新的抗血管生成藥物（包括貝伐珠單抗在內）可增加動靜脈血栓形成風險，因此在選擇靶向性藥物治療中應該予以關注。此前在胃癌、胰腺癌等腺癌中的觀察發現栓塞發生率明顯高于其它病理類型腫瘤，而本研究也發現肺腺癌增加肺栓塞發生風險。Geerts等[8]認為是腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子導致血栓形成。晚期腫瘤發生栓塞所占比例高，預后差，已經得到了其它相關研究證實。腫瘤轉移加重血液高凝狀態，是其發生率增高的主要原因。在分析實驗室指標預測栓塞風險時發現血紅蛋白升高的患者發生栓塞比例高，可能與高血紅蛋白致血液流變學改變，增加血液粘稠度，使血液淤滯，發生凝血異常有關。有報道[10]也發現血紅蛋白升高與淋巴瘤發生靜脈血栓形成相關。因此對于患者進行支持治療時，需認識到促紅細胞生成素可能在栓塞形成中的不利作用。

本組發生肺栓塞的患者有38例患者接受低分子肝素治療，13例接受華法林治療，另有3例患者因在發病一天內死亡而未能接受抗凝治療。在研究肺癌發生肺栓塞患者與對照組患者進行生存分析時發現兩者生存差異有統計學意義，肺栓塞組生存期明顯短于對照組，與文獻[4]報道結果一致。此外，有學者[11]發現在胰腺癌中肺栓塞也同樣增加患者死亡率。因此，預防深靜脈血栓形成是降低腫瘤相關肺栓塞死亡率的重要措施。

由于腫瘤合并肺栓塞具有高漏診率、高病死率和病殘率，一旦發生后果嚴重。因此，預防顯得十分重要。最近，美國臨床腫瘤協會、國家癌癥綜合協作網指南推薦，對住院惡性腫瘤患者、大手術治療者、全身化療同時接受反應停或來那度胺或地塞米松治療的患者，建議行預防性抗凝治療。本研究篩選出有意義的危險因素給臨床治療肺癌患者時預防肺栓塞提供參考，具有重要的臨床意義。