吉非替尼治療非小細胞肺癌的meta分析

郭繼武 馬彬 周慧銀 王瑤 張圓

近十年全球范圍內肺癌仍是癌癥中導致死亡的最主要原因之一[1-4].2009年我國衛生統計年鑒顯示,肺癌導致的死亡高居所有癌癥死亡的首位(30.83/10萬),且男性明顯高于女性(41.34/10萬 vs 19.84/10萬)[5].

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)早期通常無癥狀,70%-80%患者在確診時已屬晚期.含鉑類的化療藥物是目前晚期NSCLC的標準一線化療方案,但總有效率僅為30%-40%,中位生存期僅為8個月-11個月[6].多西紫杉醇是二線化療中的首選藥物,可有效延長患者的中位生存時間[7].近年來隨著對基因和信號轉導研究的進展,分子靶向治療為腫瘤的治療提供了新的思路[8].吉非替尼(易瑞沙)是一種口服的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑.在II期臨床試驗中,對于進展期或腦轉移的NSCLC口服250 mg/d吉非替尼有明顯的抗腫瘤效果,且耐受性較好[9,10].但也有研究[11,12]報道,吉非替尼并不能增加NSCLC患者的總生存率和無疾病生存期,且出現更多的毒性反應.

因此,本文按照Cochrane系統評價方法,對吉非替尼治療NSCLC的臨床療效和安全性進行系統全面的評估,以期為臨床應用提供科學依據.

1 材料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 研究類型 吉非替尼治療NSCLC的隨機對照試驗,無論是否采用盲法.

1.1.2 研究對象 ①年齡≥18歲,無性別限制;②經病理確診為NSCLC;③Kamofsky評分≥60分或ECOG評分為0分-2分;④治療前無化療禁忌癥,肝腎功、血液學、心電圖無明顯異常.排除合并有小細胞肺癌或其它惡性腫瘤、肝腎功能損害者;先前化療方案中包含與吉非替尼機理相似的藥物;未簽署知情同意書者.

1.1.3 干預措施 吉非替尼 vs 安慰劑或其它化療藥物(多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、紫杉醇、吉西他濱或培美曲賽等),不限制吉非替尼和其它藥物的劑量和療程.

1.1.4 結局指標 主要測量指標:中位生存期(media survival)、1年生存率(1-year survival rate);次要測量指標:完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)、總有效率(overall response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate, DCR)、生活質量改善率和不良反應.其中生活質量改善率包括TOI(trial outcome index)改善率、LCS(lung cancer subscale)改善率、總FACT-L(Total Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung)改善率;不良反應包括皮疹/痤瘡(rash/acne)、腹瀉(diarrhea)、中性粒細胞減少(neutropenia)和貧血(anemia).

1.1.5 判效標準 生存期從病人被隨機分組至不能耐受化療或者死亡為止.ORR=(CR+PR)/總例數,DCR=(CR+PR+SD)/總例數;當TOI和總FACT-L評分高于基礎評分6分時定義為改善,LCS評分高于基礎評分2分時定義為改善.

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館(2010年第8期)、PubMed (1966年1月-2010年8月)、EMbase(1974年1月-2010年8月)、CNKI(1994年1月-2010年8月)、VIP(1989年1月-2010年8月).檢索詞包括:非小細胞肺癌、吉非替尼、易瑞沙、non-small cell lung carcinoma、NSCLC、gef i tinib和iressa等.

1.3 資料提取和質量評價 由2位研究者按照設計好的資料提取表,獨立提取資料并交叉核對,保證數據的準確性.隨機對照試驗的質量評價方法,采用Cochrane Handbook 5.0.2的標準[13],包括隨機方法、隱蔽分組方法、盲法、不完整數據報告、選擇性報告研究結果和其它偏倚來源6方面.

1.4 資料分析 統計學分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0版統計軟件.計數資料選擇優勢比(RR)作為效應尺度指標,連續變量選用加權均數差(MD)作為統計效應量,同時計算95%的可信區間(CI).RR>1和MD>0時表示試驗組的效應量大于對照組, RR<1時表示試驗組效應量小于對照組.假設檢驗采用卡方檢驗,P<0.05為有統計學差異.當納入研究統計學異質性檢驗結果為P>0.1,I2<50%,采用固定效應模型,反之采用隨機效應模型.

2 結果

2.1 檢索結果和納入研究的一般特征(表1) 檢索Cochrane圖書館、PubMed、CNKI等數據庫,共檢索到文獻2,139條,排除動物試驗、非隨機對照試驗、I期、II期臨床試驗等,最終納入13個隨機對照試驗,共6,207例病例.其中3個研究[14-16]為吉非替尼 vs 安慰劑,共3,110例病例;8個研究[12,17-23]為吉非替尼 vs 多西紫杉醇,共2,858例病例;1個研究[24]為吉非替尼 vs 順鉑+多西紫杉醇,共172例病例;1個研究[25]為吉非替尼 vs 培美曲賽,共67例病例.

2.2 方法學質量評價結果(表2) 納入的13個隨機對照試驗中,5個研究[12,16,18,22,24]采用了最小化隨機、分層隨機、中央隨機等充分而正確的隨機方法,3個研究[16,18,24]采用了中央電話、傳真等正確的隱蔽分組方法,3個研究[14-16]報告使用了雙盲,但未報告具體的施盲對象.

2.3 Meta分析結果(表3)

2.3.1 生存情況

2.3.1.1 中位生存時間 吉非替尼 vs 安慰劑組:2個研究[14,15]報道了中位生存時間,結果顯示差異無統計學意義(9.9個月 vs 10.9個月,P=0.456;9.8個月 vs 9.9個月,P=0.638,5).吉非替尼 vs 多西紫杉醇組:5個研究[12,17,18,20,21]報道了中位生存時間,其中研究[17,18,20,21]的結果分別顯示差異無統計學意義(6.1個月 vs 6.5個月,P>0.05;7.7個月 vs 8個月,P>0.05;7.1個月 vs 6.9個月,P>0.05;15.8個月 vs 16.3個月,P=0.48);研究[12]的結果顯示差異有統計學意義(11.5個月 vs 14個月,P<0.05).

2.3.1.2 1年生存率 文獻[14-16]和文獻[12,17,18,21,23]分別報道了吉非替尼對比安慰劑、多西紫杉醇治療NSCLC的1年生存率,meta分析結果顯示差異均無統計學意義(RR=1.05, 95%CI: 0.86-1.30, P=0.86, P=0.62; RR=0.94,95%CI: 0.84-1.04, P=0.23).

2.3.2 疾病控制情況

2.3.2.1 完全緩解率 研究[14-16]報道了吉非替尼對比安慰劑的完全緩解率,meta分析結果顯示差異無統計學意義(RR=1.90, 95%CI: 0.87-4.11, P=0.11).文獻[17,20,21,23]和文獻[25]分別報道了吉非替尼對比多西紫杉醇和培美曲賽的完全緩解率,但無1例達到完全緩解.

2.3.2.2 部分緩解率 文獻[14,16]、文獻[17,20,21,23]和文獻[25]分別報道了吉非替尼對比安慰劑、多西紫杉醇、培美曲賽的部分緩解率,meta分析結果顯示差異均無統計學意義(RR=2.46, 95%CI: 0.35-17.47, P=0.37; RR=1.22,95%CI: 0.75-1.99, P= 0.43; RR=1.14, 95%CI: 0.52- 2.53,P=0.74).

2.3.2.3 疾病無進展率 文獻[16]、文獻[17,21,23]和文獻[25]分別報道了吉非替尼對比安慰劑、多西紫杉醇、培美曲賽的疾病無進展率,meta分析結果顯示差異均無統計學意義(RR=1.03, 95%CI: 0.87-1.12, P=0.74;RR=0.98, 95%CI: 0.67-1.44, P=0.92; RR=1.14, 95%CI: 0.63-2.06,P=0.66).

2.3.2.4 總有效率 文獻[14-16]、文獻[25]分別報道了吉非替尼對比安慰劑和培美曲賽的總有效率,meta分析結果顯示差異均無統計學意義(RR=1.61, 95%: 0.89-2.90,P=0.11; RR=1.14, 95%CI: 0.52-2.53, P=0.74).文獻[12,17,18,20-23]、文獻[24]報道了吉非替尼對比多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇的總有效率,meta分析結果顯示差異均有統計學意義(RR=1.41, 95%CI: 1.10-1.80, P=0.006; RR=1.93,95%CI: 1.26-2.94, P=0.002).

2.3.2.5 疾病控制率 文獻[16]、文獻[12,20,21,23]和文獻[25]分別報道了吉非替尼對比安慰劑、多西紫杉醇、培美曲賽的疾病控制率,meta分析結果顯示差異無統計學意義(RR=0.96, 95%CI: 0.91-1.02, P=0.16; RR=1.06, 95%CI:0.88-1.27, P=0.55; RR=1.14, 95%CI: 0.81-1.61, P=0.44).研究[24]報道了吉非替尼對比順鉑+多西紫杉醇的疾病控制率,meta分析結果顯示差異有統計學意義(RR=1.19,95%CI: 1.03-1.39, P=0.000,7, P=0.02).

2.3.3 生活質量

2.3.3.1 總FACT-L改善率 文獻[16]、文獻[12,17-19,21,22]報道了吉非替尼對比安慰劑、多西紫杉醇治療NSCLC的總FACT-L改善率,meta分析結果顯示差異均有統計學意義(RR=1.42, 95%CI: 1.16-1.74, P=0.000,7; RR=1.66, 95%CI:1.39-1.97, P<0.000,01).

2.3.3.2 TOI改善率 研究[12,17-19,22]報道了吉非替尼對比多西紫杉醇治療NSCLC的TOI改善率,meta分析結果顯示差異有統計學意義(RR=2.08, 95%CI: 1.63-2.65, P<0.000,01).

2.3.3.3 LCS改善率 研究[12,17,18,21]報道了吉非替尼對比多西紫杉醇治療NSCLC的LCS改善率,meta分析結果顯示差異無統計學意義(RR=1.16, 95%CI: 0.98-1.37, P=0.09).

2.3.4 毒副反應

2.3.4.1 腹瀉發生率 文獻[14-16]、文獻[12,17,18,22,23]分別報道了吉非替尼對比安慰劑、多西紫杉醇治療NSCLC的腹瀉發生率,meta分析結果顯示差異均有統計學意義(RR=2.25, 95%CI: 1.96-2.60, P<0.000,01; RR=1.52, 95%CI:1.34-1.73, P<0.000,01).研究[24]報道了吉非替尼對比順鉑+多西紫杉醇治療NSCLC的腹瀉發生率,meta分析結果顯示差異無統計學意義(RR=1.36, 95%CI: 0.98-1.87,P=0.06).

2.3.4.2 中性粒細胞減少發生率 研究[14,15]報道了吉非替尼對比安慰劑治療NSCLC的中性粒細胞減少發生率,meta分析結果顯示差異無統計學意義(RR=0.98, 95%CI:0.51-1.86, P=0.94).文獻[12,17,18,20]、文獻[24]和文獻[25]報道了吉非替尼對比多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇、培美曲賽治療NSCLC的中性粒細胞減少發生率,meta分析結果顯示差異均有統計學意義(RR=0.23, 95%CI:0.11-0.49, P=0.000,2; RR=0.09, 95%CI: 0.04-0.18, P<0.000,01;RR=0.04, 95%CI: 0.00-0.60, P=0.02).

2.3.4.3 貧血發生率 研究[14,15]報道了吉非替尼對比安慰劑治療NSCLC的貧血發生率,meta分析結果顯示差異無統計學意義(RR=1.22, 95%CI: 0.32-4.62, P=0.77).文獻[18,20,23]和文獻[24]分別報道了吉非替尼對比多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇治療NSCLC的貧血發生率,meta分析結果顯示差異均有統計學意義(RR=0.29,95%CI: 0.12-0.70, P=0.006; RR=0.42, 95%CI: 0.32-0.56,P<0.000,01).

表 1 納入研究特征Tab 1 Character of included studies

表2 納入研究的方法學質量Tab 2 Methodology quality of included studies

表3 Meta分析結果Tab 3 Outcome of metaanalysis

3 討論

本研究采用meta分析的方法,對國內外吉非替尼治療NSCLC的隨機對照試驗的有效性和安全性進行了定量分析.結果顯示:吉非替尼相比安慰劑、多西紫杉醇、順鉑+多西紫杉醇、培美曲賽等治療手段而言,中位生存時間、1年生存率、完全緩解率、部分緩解率、無進展疾病生存率等方面并未顯示出優勢,但吉非替尼可明顯增加化療患者的總有效率,并提高患者的生存質量,其主要不良反應包括皮疹/痤瘡、皮膚干燥、腹瀉和貧血等,雖然吉非替尼組的患者貧血和腹瀉的發生率略高于其它化療組,但嚴重血液毒性的發生率卻低于其它化療組且可以減少疲勞的發生率.

納入的13個隨機對照試驗中,僅5個研究[12,16,18,22,24]采用了充分的隨機方法,其中1個研究[16]采用了最小化隨機法,2個研究[12,22]采用了分層隨機法,2個研究[18,24]的隨機序號在試驗中心產生.3個研究[16,18,24]采用了正確的分配隱藏方法,分別是試驗中心電話[16,18]和試驗中心傳真[24].有研究顯示即使用了正確的隨機方法,但如果未對隨機序列進行有效隱藏,依然會在納入患者時產生選擇性偏倚,影響研究結果的真實性.本研究中大部分指標,如完全緩解、部分緩解、生活質量改善、皮疹/痤瘡、疲勞等均為主觀測量指標,其真實的測量結果依賴于該指標測量人員是否實施正確的盲法,以降低或避免由此造成的實施和測量偏倚.但納入的13個隨機對照試驗中,僅3個研究[14-16]明確說明在試驗過程中使用了雙盲法,且均未告知具體的施盲對象.因此,不排除其存在一定的實施和測量偏倚.此外,除干預措施外的基礎藥物治療以及藥物劑量在各研究之間存在一定的差異,均可能對該研究結果產生一定的影響.

雖已經有部分臨床研究[16,18]顯示吉非替尼對亞洲人、非吸煙者、女性和腺癌有較好的療效,但由于納入研究的局限性,未能對性別、人種、是否吸煙/癌癥的病理分型以及不同劑量等進行亞組分析,有待于今后的研究來進一步完善.除此之外,有研究提出吉非替尼每天劑量為500 mg時,能夠改善病人的癥狀,但是會產生更多的不良反應[9,10],我們接下來將對500 mg/d的吉非替尼治療NSCLC的有效性和安全性進行系統的評價.

綜上所述,相比較于其它化療藥物,吉非替尼在治療NSCLC方面具有較好的優勢,可作為NSCLC化療的常規藥物,但由于納入研究的局限性,尚需要高質量的隨機對照試驗進一步驗證其最佳的用藥劑量及長期的療效和安全性.