工作環境煙草暴露與肺癌發生危險的系統評價

王新卓 秦玉坤 谷俊東 王鳳瑋 賈培杰 王輝 姚嬙 朱思偉

全世界每年大約有超過一百萬人死于肺癌,它的死亡人數超過了乳腺癌、前列腺癌和結腸癌的總和[1],大約有90%的肺癌都和煙草的暴露有關[2].肺癌死亡率高,病因復雜.工作環境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發生關系是目前研究的焦點之一,但研究結果[3-5]并不完全一致.為此選擇工作環境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發生關系公開發表的資料進行研究,探討工作環境煙草暴露是否為非吸煙人群肺癌發生的危險因素.

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 通過計算機檢索Medline(1954年-2010年8月)、CENTRAL(the Cochrane central register of controlledtrials)(2010 issue3)、EMBASE(1970年-2010年8月)中國生物醫學文獻數據庫系統(CBM)(1978年-2010年8月)、中國期刊全文數據庫(CNKI)(1979年-2010年8月)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)(1989年-2010年8月)等數據庫,收集國內外公開發表的關于工作環境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發生危險的隊列研究或病例-對照研究,檢索語種為英語和漢語.以"Lung neoplasm/lung cancer[MeSH] AND Passive smoking/Environmental tobacco smoke [MeSH]"檢索Medline、CENTRAL、EMBASE等英文數據庫;以"(肺癌/肺腫瘤)AND被動吸煙/環境煙草暴露"檢索CBM、CNKI等中文數據庫.為盡量避免漏查文獻對入選文獻的參考文獻進行二次檢索,相關綜述、會議、摘要文章均被檢索以發現可能合格的文獻.同時輔以手工檢索相關期刊,并用Google scholar搜索引擎在互聯網上查找相關文獻.

1.2 納入研究的篩選

1.2.1 納入標準 ①研究設計:隊列研究或病例-對照研究;②研究對象:病理證實或臨床診斷為肺癌的非吸煙患者;③研究方法:各文獻研究假設及研究方法相似;④原始數據:原文獻提供OR和95%CI或原始數據能夠進行OR值及95%CI的計算;⑤劃分標準:暴露及各因素分層劃分標準基本相似.

1.2.2 排除標準 ①文獻質量較差(Quality score,QS<30%);②未能提供OR和95%CI或原始數據不能用以計算OR值及95%CI者;③非隊列研究或非病例-對照研究.

1.3 納入研究質量評價 采用雙人平行評價的方法,按照"觀察性流行病學研究報告規范(STROBE)--病例對照研究"所提供的22條標準對每一篇納入研究文獻的質量進行量化評價(表1). 對于STROBE中的每一條標準,如果入選文獻中明確滿足則為2分;部分滿足為1分;含糊不清或未提及者則為0分.如果某條標準不適用于該研究,則該條標準不記入評分范圍.如22條標準全部滿足則為44分并以百分數計算(0-100%),高分值的文獻質量相對較高.

1.4 資料提取 采用雙人平行摘錄方法,由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要,在排除明顯不符合納入標準的試驗后,對可能符合納入標準的試驗閱讀全文以最終確定是否符合納入標準.兩位評價者交叉核對納入試驗的結果,對有分歧而難以確定是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入.提取內容包括:①一般資料:題目、作者姓名、發表日期、文獻來源;②研究特征:研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性;③結局指標:肺癌發生的優勢比OR.

1.5 統計分析 閱讀文獻,按照系統評價的要求整理數據,建立數據庫并核校數據,對數據進行定量合成.本研究對肺癌發生的流行病學資料采用肺癌發生的優勢比OR為效應指標并以95%可信區間(95%CI)表示.雙側P<0.05為有統計學意義.統計學異質性采用Q統計量的I2檢驗來分析.雙側P>0.05認為各研究間不存在明顯的異質性,采用固定效應模型(fixed effect model)合并數據;如果各研究間存在明顯的異質性(P<0.05),分析其異質性的來源,對可能導致異質性的因素進行亞組分析.若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床或方法學異質性或差異無統計學意義時,采用隨機效應模型(random effect model)合并數據.如果各研究間異質性過大則不適合定量合成數據轉而采用描述性分析.采用Begg法對發表偏倚進行量化檢測.統計應用Stata 11.0統計軟件完成.

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻714篇,閱讀標題、摘要后排除不符合要求文獻636篇,閱讀全文后排除文獻56篇,最終納入meta分析文獻22篇[3-24](表2),共入組10,486例受試者,其中病例組4,192例,對照組6,294例.文獻的研究年限為1971年-1998年.

2.2 納入研究的基本特征 最終納入研究的文獻共22篇均為英文文獻.根據"流行病學研究報告規范(STROBE)--病例對照研究"對入選的文獻進行方法學質量評價,22篇文獻的平均得分為69.5%(62%-77%).

2.3 各獨立研究結果的異質性檢驗 納入研究的22篇文獻以肺癌發生的優勢比OR為效應指標,采用I2統計量進行異質性檢驗,I2=12.5%<50%,P=0.288<0.05,認為各獨立研究結果之間不存在明顯的異質性,合并分析均采用固定效應模型.

2.4 數據定量合成 納入研究的22篇文獻均提供了較為完整的資料可計算OR和95%CI.定量合并數據后的結果顯示,工作環境煙草暴露者患肺癌的風險是未暴露者的1.25倍(OR=1.25, 95%CI: 1.13-1.39, P<0.001)(圖1).按性別分層分析非吸煙女性患肺癌風險與工作環境煙草暴露的關系,納入研究的文獻有15篇[3-17],分析結果顯示工作環境煙草暴露是非吸煙女性肺癌發生的危險因素,暴露者患肺癌的風險是未暴露者的1.22倍(OR=1.22, 95%CI: 1.05-1.42, P=0.011);分析非吸煙男性患肺癌風險與工作環境煙草暴露的關系,納入研究的文獻有3篇[3,6,18],分析結果顯示暴露者患肺癌的風險是未暴露者的1.54倍(OR=1.54,95%CI: 0.74-3.18, P=0.247),但差別無統計學意義.

表 1 納入研究16篇文獻的質量評價(STROBE聲明)Tab 1 STROBE statement-checklist criteria included in 16 reports of passive smoking and lung cancer risk

2.5 發表性偏倚的識別及敏感性分析 Begg法量化檢測發表偏倚,Begg'test中Pr>|z|=0.823>0.05,圖中各點沿中間水平線均勻分布,且均位于預計95%置信區間內(圖2);對納入研究的22篇文獻進行敏感性分析,剔除任意一篇文獻后meta分析OR的95%CI均位于1.007-1.306之間,不包括1在內,剔除前后結論的性質未發生改變(圖3).

表 2 納入研究的基本特征Tab 2 General characteristics of included trials

圖 1 工作環境煙草暴露與非吸煙人群肺癌發生危險的森林圖Fig 1 Forest plot of workplace environmental tobacco smoke exposure and lung cancer risk

圖 2 工作環境煙草暴露與肺癌發生危險的漏斗圖Fig 2 The funne plot for workplace environmetal tobacco smoke and lung cancer risk

圖 3 各篇文獻對meta分析結果的影響Fig 3 The influence of each trial for the outcome of the systematic review

3 討論

環境煙草煙霧是從燃燒的煙草釋放出的側煙流和吸煙者呼出的煙霧所構成,二者分別占80%和20%.吸煙者吸入的煙霧稱之為主流煙霧.環境煙草煙霧的其它成分包括在噴煙時從燃燒的煙頭逸出的煙霧和通過卷煙紙所彌散出的氣體成分.這些成分被周圍空氣所稀釋,一旦被吸入,尤其是被非吸煙者吸入時,就稱之為環境煙草暴露.環境煙草暴露可能導致肺癌的基本原理與吸煙相似,環境煙草煙霧中含有各種有毒物質,包括誘變劑和致癌原如亞硝酸、4-氨基聯笨、苯丙芘等.這些有害化學物質在環境煙草煙霧中比在煙草燃燒釋放的主流煙霧中還要高.

非吸煙者肺癌在流行病學、危險因素及預后方面有其獨特的生物學特征,已經成為肺癌獨立的亞型受到越來越多的關注[25].既往的一些meta分析結果表明[26-28],環境煙草暴露與非吸煙者和肺癌的發生有一定的關系.本研究發現工作環境煙草暴露使非吸煙人群肺癌發生率增加了25%(OR=1.25, 95%CI: 1.13-1.39, P<0.001),使非吸煙女性肺癌的發生率增加了22%(OR=1.22, 95%CI:1.05-1.42, P=0.011),但與非吸煙男性肺癌的發生關系無統計學意義(P=0.247).研究結論提示女性非吸煙者可能是工作環境煙草暴露導致肺癌的優勢人群.

該研究共納入22篇文獻,質量相對較高,且均為英文文獻,每篇文獻所在雜志的影響因子均在1以上.根據隨"流行病學研究報告規范(STROBE)--病例對照研究"制定的標準對每篇文獻進行了評分,平均得分為69.5%(62%-77%);敏感性分析顯示剔除任意一篇文獻后meta分析OR的95%CI均位于1.007-1.306之間,不包括1在內,剔除前后結論的性質未發生改變.對于發表偏倚的評估認為該項系統評價不存在明顯的發表偏倚.綜上,該項系統評價的原始數據較為真實可靠,Q統計量的I2檢驗顯示各研究不存在明顯的統計學異質性,Begg法顯示不存在發表偏倚.基于上述分析,該研究的結論應較為穩定.

該系統評價也存在一定的缺陷,各研究之間病例組和對照組人群的基線情況不可能完全一致,因此在病例的選擇上可能存在一定的偏倚,這種偏倚可能是潛在臨床異質性的重要來源;對于工作環境煙草暴露水平的判斷主要是通過被調查人員進行描述和回憶,往往受主觀因素的影響較為嚴重,這種差異可能是回憶性偏倚和方法學異質性的一個重要來源.