射頻消融治療100例肺部腫瘤的遠期療效

劉寶東 劉磊 李巖 王鴻 胡牧 錢坤 王若天 支修益

肺癌由于缺乏有效的早期診斷方法,80%以上的病人就診時已屬晚期,并且部分患者因身體或年齡等因素不能耐受手術治療,失去了手術切除的最佳時機.近年來,射頻消融術(radio-frequency ablation, RFA)作為一種新的局部治療手段,具有微創、安全、可靠、可重復進行等優點.我院自2006年開始將RFA用于肺部腫瘤的治療,取得較好的近期療效[1].本文回顧性總結了100例肺部腫瘤病例射頻消融治療的遠期結果,報告如下.

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2006年10月-2009年2月我院100例肺部腫瘤病人的106個病灶接受了射頻消融治療,其中男性62例,女性38例,年齡36歲-91歲,平均66.6歲.右上肺28例、右中肺3例、右下肺27例、左上肺27例、左下肺13例、雙肺2例.患者術前診斷為肺癌或肺轉移瘤,或者手術中獲取病理學診斷(開胸腫物活檢或者電視胸腔鏡下胸膜活檢、經皮肺穿刺活檢),包括腺癌(包括細支氣管肺泡癌)49例、鱗癌28例、腺鱗癌1例、小細胞癌5例、大細胞癌3例,肺轉移瘤14例(包括胸膜間皮瘤3例、乳癌2例、結直腸癌2例、泌尿系移行上皮癌2例、食管癌或肉瘤2例、肺平滑肌肉瘤2例、耳腺樣囊性癌1例).肺癌分期:Ia期2例、Ib期5例、IIb期5例、IIIa期9例(T3N1 5例、T1N2 4例)、IIIb期16例(T4N2 12例、T2N3 4例)、IV期49例(包括骨轉移、腦轉移、肝轉移、對側肺內轉移).術前常規檢查包括腫瘤標志物、T/B淋巴細胞亞群、胸部CT、腫瘤SPECT或PET、腹部B超、骨掃描、頭顱核磁等.

1.2 射頻消融技術 使用RITA產品(RITA射頻針StarBurst XL,StarBurst Xli,RITA射頻發生器).CT引導下射頻消融治療時考慮到患者存在自主呼吸,肺活動度較大,因此選擇錨狀射頻針以便出針后固定腫瘤,減少射頻針對肺的副損傷.采用64排CT掃描,根據CT掃描三維重建結果,確定穿刺點、深度和角度.局部麻醉(2%利多卡因)后,避開肋骨、大血管、肺大皰,將射頻針按事先測得的方向和角度快速到達病變部位.射頻針進入的深度以病灶內邊緣為宜,然后再進行掃描,觀察針尖若為最佳位置,推下射頻針尾端使錨狀電極從鞘內針尖端呈"傘"狀彈出,再次掃描觀察電極在病灶中的位置,如位置不理想,收回錨狀電極,調整位置,重新彈出錨狀電極,根據病灶大小設定出針長度,保證消融灶邊緣超過腫瘤邊緣0.5 cm-1 cm,以殺死腫瘤生長最活躍的周邊部分.射頻針尾部連接射頻發生器,開始消融.一般消融靶溫度設定在90 °C,消融時間根據病灶大小設定,多點溫度監測.直徑<5 cm的腫瘤單次治療即可,而對于直徑>5 cm的病灶,最好根據CT增強和三維重建技術,準確顯示腫瘤大小和形狀以及附近關系,采用多針穿刺多層面適形消融或使用7 cm的針(StarBurst Xli, RITA)進行消融.射頻消融治療程序如表1.

表 1 肺部腫瘤射頻消融治療程序Tab 1 Radiofrequency ablation protocol according to tumour size in lung neoplasms

開胸和電視胸腔鏡射頻消融按開胸術后常規處理.CT引導下射頻消融完畢、冷卻后收回錨狀電極,針道消融,拔出射頻針,包扎穿刺點,再次CT掃描,觀察病灶有無變化和氣胸出血等并發癥,確定患者無異常時返回病房,靜臥2 h.預防性使用抗菌素,發熱、咳血等給予對癥處理.根據患者病情給予放化療和生物靶向治療,同期處理其他轉移灶,部分患者根據復查結果再次接受射頻消融治療.

1.3 隨訪與統計學處理 定期復查胸部增強CT掃描(腫瘤大小以射頻消融后5 min掃描結果為基準)、腫瘤SPECT或PET顯像(T/N值≥2.5判斷為惡性)并隨訪.統計學處理采用SPSS 16.0軟件,使用Kaplan-Meier生存分析、Logrank檢驗,以P<0.05為有統計學差異.

2 結果

2.1 一般情況 100例肺部腫瘤患者接受射頻消融治療的病灶共106個,病灶直徑最小1.0 cm,最大13.5 cm,平均4.2 cm.射頻消融時間15 min-120 min,平均消融時間39.3 min.部分患者升溫較慢,到達靶溫度的時間一般超過4 min,考慮原因為腺癌的血管較鱗癌豐富而容易帶走熱量.開胸射頻消融2例、電視胸腔鏡下射頻消融9例、CT引導下射頻消融89例.

2.2 CT和SPECT顯像改變 射頻消融后5 min,CT掃描立即顯示所有病例的病灶經治療后陰影增大,體積平均增大約50%.病灶密度由原來的增強實質型轉變成低密度,部分病灶出現液化壞死或空泡樣改變,CT值下降者占97.2%(103/106),平均降至20以下,原因在于病灶在加熱過程中瘤組織凝固性壞死、水腫、氣化所致.病灶周邊還同時出現磨砂玻璃樣反應帶,可能是由于加熱后正常組織的急性炎性反應滲出所致.

術后1個月復查CT,病灶與原腫瘤相比變化不明顯,而SPECT顯示病灶T/N值下降至正常范圍.術后3個月復查CT,與原病灶比較部分病灶消失或者縮小約0.5 cm-2 cm,并出現凝固性壞死區,SPECT顯示病灶部分無核素濃聚.7例增大的病灶進行了第二次消融,其中6例在第一次消融后半年左右,1例在1年左右.

2.3 并發癥 無射頻消融治療操作相關死亡.CT引導下射頻消融術中一般感覺局部發熱、出汗、甚至心率加快,無需特殊處理.術中咳血的5例患者經對癥止血治療未影響射頻消融治療;劇烈咳嗽6例,可能與刺激支氣管有關,經過注水孔注入利多卡因緩解;13例出現氣胸的患者經過抽氣后僅1例回病房后再次出現大量氣胸而行胸腔閉式引流術;皮下氣腫1例;心率失常2例;局部疼痛6例,經過術中給予哌替啶或嗎啡對癥治療好轉;10例出現胸膜反應,降低靶溫度到70 °C,經過數分鐘后部分患者靶溫度可逐漸升至90 °C.

2.4 隨訪 經隨訪,目前已有28例患者死亡,其中5例于術后1個月-2個月內死亡,2例于術后2個月-3個月之間死亡,6例于術后3個月-4個月內死亡,5例于術后4個月-6個月內死亡,8例于術后6個月-1年內死亡,1例于術后1年以上死亡.死因主要為中晚期肺癌遠處轉移或者嚴重合并癥(慢性阻塞性肺疾病).中位生存時間為13.0個月,1年生存率51.0%,2年生存率32.5%(圖1A).原發性肺癌與轉移性肺癌的生存率相比無統計學差異(P=0.922)(圖1B).I/II期肺癌的中位生存時間為28個月,1年生存率82.5%,2年生存率57.7%(圖1C).

圖 1 肺部腫瘤經過RFA治療后的生存曲線.A:全部病例;B:原發性肺癌與肺轉移瘤的比較;C:早期肺癌.Fig 1 Survival curve of lung neoplasms after radiofrequency ablation. A: Total cases; B: Primary lung cancer and metastasis lung tumor; C: Early stage lung cancer.

3 討論

I/II期肺癌按照美國國家癌癥綜合網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)[2]和美國胸科醫師協會(American College of Chest Physicians, ACCP)[3]的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)臨床指引:適合手術者應該進行解剖學肺葉切除加縱隔淋巴結清掃或采樣,不適合肺葉切除者應該采用亞肺葉切除(首選肺段切除,次選楔形切除),不適合手術者應該選擇射頻消融或立體定向放射治療.近10年來,肺葉切除作為早期肺癌的標準治療模式已經受到挑戰,在不久的將來,很難想象早期肺癌的局部控制會僅有一種治療模式,患者可有局限性切除、立體定向放射治療或射頻消融等多種選擇.一項回顧性研究[4]比較了不適合肺葉切除的亞肺葉切除(25例)和射頻消融(22例)的治療結果,研究結果顯示總生存率和腫瘤特異性生存均無統計學差異.

射頻消融是對靶腫瘤施以頻率460 KHz-500 KHz的射頻電流使腫瘤組織內的極性分子處于一種激勵狀態,發生高速震蕩摩擦而產生熱能.局部溫度達到39 °C-40 °C可導致癌細胞停止分裂;41 °C-42 °C可殺死癌細胞;45 °C-50°C細胞內的蛋白質變性、脂質層溶解、細胞膜破壞、組織細胞凝固性壞死;80 °C-90 °C可有效地快速殺死局部腫瘤細胞,同時腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應帶,不能繼續向腫瘤供血,有利于防止腫瘤轉移.由于肺部正常組織可通過肺部大血管的血液循環和呼氣散熱,并且起著絕緣的效果,使能量可以充分集中在病變部位,加之肺部腫瘤組織的血流量低,散熱困難,熱量積聚,溫度升高快,成為一個巨大的儲熱庫,因此肺腫瘤非常適合射頻消融治療.由于射頻消融能治療肺腫瘤,又不損傷正常肺組織,因此為心肺功能差、不能耐受手術的肺癌患者提供了一種新的治療方法.Dupuy等[5]2000年將這一技術用于3例肺癌的治療.

射頻消融治療肺部腫瘤的主要適應癥[6]:①高齡不能耐受手術的周圍型早期肺癌患者;②因心肺功能差不能耐受手術的周圍型肺癌患者;③不愿意接受手術的周圍型早期肺癌患者;④腫瘤距離大血管或較大支氣管在1.0 cm以上;⑤肺部轉移瘤,數目<3個或直徑總和<10 cm.國外文獻報道射頻消融治療肺部腫瘤的適應證鎖定在早期NSCLC和肺轉移瘤,但鑒于國內的實際情況和倫理學情況愿意接受射頻消融治療的肺癌患者更多屬于中晚期(不能手術)[1],本組中76%(65/86)的肺癌病例屬于晚期.

開胸射頻消融的主要適應癥是術中發現腫物不能切除,電視胸腔鏡射頻消融的主要適應癥是術前發現有大量胸腔積液需要胸膜活檢和胸膜固定.除以上情況外,我們均選擇CT引導下射頻消融.與開胸或電視胸腔鏡下射頻消融相比,CT引導下射頻消融具有微創、及時發現并發癥和易評價療效等優點.

在系統性回顧研究中[7],與操作有關的并發癥發生率為15.2%-55.6%,死亡率為0-5.6%.最常見的并發癥是氣胸,發生率為4.5%-61.1%,大部分可以自愈,只有3.3%-38.9%(平均11%)需要放置胸腔閉式引流.本組無操作相關死亡,氣胸發生率為13%(13/100),其中1例行胸腔閉式引流(7.69%).本研究小組有豐富的肺穿刺活檢經驗,避免發生氣胸的關鍵是穿刺技術要熟練,進針速度快和穿刺準確,需要調整射頻針的位置時針尖盡量留在肺內或腫瘤內[8].出現少量氣胸不需特殊處理,中大量氣胸需要抽凈氣體,防止影響射頻針在腫瘤內的布針.

患者在治療中發生咳嗽多數與射頻針或熱氣刺激支氣管有關,劇烈咳嗽者可給可待因止咳或注水孔注入利多卡因.血痰與穿刺損傷或者治療后組織炎性反應有關,可予止血對癥治療.CT引導下射頻消融治療肺癌由于是在局麻下進行,部分貼近壁層胸膜的病灶在射頻時刺激胸膜,出現疼痛或胸膜反應,經過降低靶溫度到70 °C,數分鐘(3 min-5 min)后部分患者靶溫度可升到90 °C.術后70%的患者發熱,一般為吸收熱,熱程在3 d-5 d,體溫在38.5 °C以下.腫瘤病灶較大者,發熱溫度較高,但一般不超過39 °C.術后胸痛發生率約30%,術后48 h較重,一般止痛處理好轉.

射頻消融后1個月-3個月內病灶增大,因此1個月內CT評價療效存在缺陷,此時病灶周圍反應性充血、纖維組織增生一般還未消失,CT的變化難以與殘留或復發作鑒別.3個月后病灶逐漸縮小,呈低密度改變.因此建議評估療效以射頻消融后5 min或者治療后1個月的大小為基線進行評估,3個月以后評價療效.FDG-PET比增強CT掃描判定療效更為準確,至少也要3個月后評價療效[9].

一項系統性回顧研究[7]顯示,射頻消融治療I期NSCLC的局部復發率為3%-38.1%(平均11.2%),平均疾病無進展時間為15個月-26.7個月(平均21個月),1年、2年、3年生存率分別為63%-85%、55%-65%和15%-46%.近年研究提示射頻消融治療早期肺癌取得良好療效.Hiraki等[10]對20例不能手術的I期NSCLC進行射頻消融治療,1年、2年、3年的腫瘤局部控制率分別為72%、63%和63%;平均生存時間42個月.Simon等[11]對I期NSCLC進行射頻消融治療,1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為78%、57%、36%、27%和27%,5年無病生存率<3 cm者為47%,≥3 cm者為25%.Lanuti等[12]對31例不能手術的I期NSCLC進行38例次射頻消融治療,經過4.5年的隨訪,局部腫瘤進展率31.5%,中位生存時間30個月,2年、3年生存率分別為78%、47%.Pennathur等[13]報道46例未分期的原發性肺癌射頻消融治療結果,2年生存率為50%(95%CI: 33%-65%).Lencioni等[6]第一個發表了關于CT引導RFA治療33例NSCLC的前瞻性多中心臨床研究RAPTURE結果,1年、2年生存率分別為70%(95% CI:51%-83%)和48%(95% CI: 30%-65%);其中I期NSCLC(n=13)的2年總生存率為75%(45%-92%),2年腫瘤特異性生存率為92%(66%-99%).本組病例也得到類似的結果,因此有研究者[14]提出射頻消融治療早期肺癌可以代替肺葉切除.

對中晚期肺癌的射頻消融治療效果報道較少[1].中央型肺癌腫塊靠近肺門大血管、大氣管,血流或空氣帶走大量熱能,腫瘤內熱量不易蓄積,難以形成凝固性壞死,因此療效較差.一般認為,當腫瘤放療時氧在放射破壞DNA并殺死腫瘤細胞方面是不可或缺的,因此放療對腫瘤邊緣的富氧細胞非常有效,但是放療對腫瘤中心區的乏氧細胞效果較差,這部分腫瘤細胞通過加熱(射頻消融)可以殺死,因此兩者具有互補作用,RFA聯合放療可以增加治療效果.本組對中心型肺癌和右上肺縱隔型肺癌合并上腔靜脈綜合征的肺癌射頻消融術后補充放療,取得良好效果.因此,所有中晚期肺癌患者還需要全身治療,包括化療和靶向治療等,可以提高療效,但是射頻消融在肺癌綜合治療中的作用還需進一步研究.

總之,CT引導下射頻消融治療肺癌具有安全、有效、定位準確和微創的優點,是不能耐受手術的早期肺癌患者的選擇之一,對中晚期肺癌是一種局部減瘤手段.