不同劑量紫杉醇聯合卡鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

錢嘉琳 沈潔 白皓 韓寶惠

近年隨著肺癌治療領域基礎及臨床研究的不斷深入,抗腫瘤藥物治療的種族差異性逐漸引起臨床醫師的重視.目前多數肺癌治療的臨床循證醫學證據來自于歐美國家對相關人群的研究,而有研究提示特定人群的肺癌患者對一些抗腫瘤藥物的療效及毒副反應存在特異性.因此,不同地區臨床醫師在選擇治療藥物及藥物劑量時可能采用不同的方案.紫杉醇聯合卡鉑化療是目前治療晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的標準一線治療方案,臨床應用較為廣泛.國外紫杉醇治療晚期NSCLC的標準劑量為200 mg/m2-225 mg/m2,出于對患者體質等因素的考慮,國內臨床醫師多選擇偏低于上述劑量的方案進行化療.用藥劑量的差異是否會影響中國患者的生存獲益及化療相關毒副反應,何種劑量化療更具有優勢,目前尚缺乏循證醫學依據.因此,我們總結分析了上海市胸科醫院2006年12月-2008年6月接受175 mg/m2或200 mg/m2紫杉醇聯合卡鉑化療的63例晚期NSCLC患者的臨床資料,比較兩種劑量紫杉醇化療患者的療效、疾病進展時間(time to progression, TTP)、中位生存期(median survival time, MST)、生存率及毒副反應,以評價國內患者對不同劑量紫杉醇聯合卡鉑化療的耐受性與療效.

1 資料與方法

1.1 一般資料 63例患者均為18歲以上、組織學或細胞學確診的IIIb期或IV期初治NSCLC患者,ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)評分0分-1分,治療前1周內均進行體格檢查、血尿常規、肝腎功能、心電圖等檢查,確認無化療禁忌.治療前2周內均行胸部CT、MRI、ECT、B超等檢查,確認有可測量的客觀指標用于療效評價,既往未曾接受放、化療,排除腦轉移.所有患者化療前均簽署知情同意書.紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2化療組患者比例為2:1,63例研究病例具體情況見表1.

表 1 紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2聯合卡鉑一線治療晚期NSCLC患者的臨床特征Tab 1 Comparison of patients with NSCLC characteristics between paclitaxel (175 mg/m2) and paclitaxel (200 mg/m2) plus carboplatin groups

1.2 治療方法 使用紫杉醇及卡鉑(百時美施貴寶公司)聯合方案化療.紫杉醇用藥前使用地塞米松、非那根預處理,紫杉醇于化療周期第1天靜脈滴注3 h,隨后予卡鉑(AUC 5)(AUC, area under the concentration time curve,血藥濃度-時間曲線下面積)靜脈滴注30 min-60 min.每21天至28天為1個周期,計劃化療4個-6個周期.兩組均不使用預防性升白細胞治療.治療期間根據需要使用粒細胞集落刺激因子、白介素11、止吐、抗感染等對癥支持治療.

1.3 療效及毒性反應評定標準 使用RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)標準[1]評價療效:完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR) 、穩定(stable disease, SD)和進展(progression of disease, PD),客觀有效率(objective response rate,ORR=CR+PR).按NCI常見毒性分級標準(CTC 3.0版)評價毒副反應.每周復查2次血常規,每周期復查肝腎功能、心電圖、B超及CT,每2個化療周期評價療效直至疾病進展.

1.4 統計分析 采用SPSS 11.0軟件進行統計分析,卡方檢驗、Fisher's精確檢驗及秩和檢驗比較組間臨床特征、療效及毒副反應的差異;應用Kaplan-Meier單因素方法進行生存分析,Log-rank檢驗判斷生存情況差異.P<0.05為差異具有統計學意義.

2 結果

隨訪至2010年6月,無失訪,隨訪截止時紫杉醇175 mg/m2化療組有6人存活,200 mg/m2化療組有2人存活.175 mg/m2化療組平均化療次數為4.3周期,200 mg/m2化療組平均化療次數為4.1周期.

2.1 療效 紫杉醇175 mg/m2化療組獲PR 12例、SD 21例、PD 9例,ORR為28.57%;200 mg/m2化療組獲PR 7例、SD 9例、PD 5例,ORR為33.33%,兩組比較無統計學差異(P=0.698).見表2.

表 2 紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2組患者臨床療效、疾病進展時間及生存期比較Tab 2 Comparison of response rate, median time to progression, median survival time and survival rates between paclitaxel (175 mg/m2) and paclitaxel (200 mg/m2) groups

2.2 生存情況 紫杉醇175 mg/m2化療組中位TTP為6.7個月,200 mg/m2化療組中位TTP為7個月,兩組比較無統計學差異(P=0.561);175 mg/m2化療組MST為18.7個月,200 mg/m2化療組為19個月,兩組比較無統計學差異(P=0.255).1年生存率、2年生存率兩組分別為61.9%、31%和66.7%、33.3%,兩組比較均無統計學差異(表2,圖1,圖2).

2.3 毒副反應

2.3.1 血液系統毒性 紫杉醇200 mg/m2化療組患者3/4級中性粒細胞減少的發生率高于175 mg/m2化療組,分別為13例及14例(61.9% vs 33.3%, P=0.031).200 mg/m2化療組患者發生3/4級貧血共4例,175 mg/m2化療組出現3/4級貧血為1例,200 mg/m2化療組貧血發生率較175 mg/m2化療組有增高趨勢但無統計學差異(P=0.07).3/4級血小板減少200 mg/m2化療組為3例,175 mg/m2化療組為1例,兩組比較無統計學差異(P=0.201).兩組均未出現血液系統毒性相關性死亡(表3).

2.3.2 非血液系統毒性 毒副反應多為1/2級,兩組3/4級惡心嘔吐、肌肉酸痛、肢端麻木、腹瀉、脫發、心臟毒性、納差發生率均無統計學差異,但值得注意的是,上述3/4級毒性反應多發生于200 mg/m2化療組.200 mg/m2化療組1例患者出現3級室性早搏.175 mg/m2化療組1例患者出現3級肝功能異常,該患者既往有慢性乙型肝炎病史,1例患者發生深靜脈血栓.兩組均未出現3/4級便秘、腎功能異常、口腔潰瘍、下肢水腫、皮疹及乏力(表3).

2.4 后續治療 多數患者疾病進展后均接受后續治療,紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2化療組分別有23例(54.8 %)及12例(57.1 %)患者進展后接受化療,治療情況見表1.紫杉醇175 mg/m2化療組有24例患者接受二線或二線后EGFR-TKI靶向治療,200 mg/m2化療組有11例接受表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI)治療(57.1%vs 52.4%, P=0.72).

3 討論

紫杉醇的抗腫瘤作用機理為促進微管聚合和穩定已聚合的微管結構,導致細胞周期停滯于G2/M期,使快速分裂的腫瘤細胞出現生長抑制而死亡,另外也具有促進腫瘤細胞凋亡及免疫調節功能.根據以往的臨床試驗研究,紫杉醇聯合卡鉑化療一線治療晚期NSCLC,客觀有效率為27%-40%,MST為10個月-12個月,1年生存率為30%-54%[2-5].在一項比較歐洲患者使用不同劑量紫杉醇聯合卡鉑方案治療晚期NSCLC的多中心臨床研究中,紫杉醇175 mg/m2及225 mg/m2劑量組的客觀有效率分別為25.6%與31.8%(P=0.733),TTP分別為4.3個月與6.4個月(P=0.044),1年生存率分別為37%與44%(P=0.35),MST分別為9.5個月與11.4個月(P=0.16),225 mg/m2組發生3/4級中性粒細胞下降的比率較175 mg/m2組增高,分別為12.1%與5%(P=0.038).研究[6]提示較高劑量的紫杉醇聯合卡鉑化療可延緩歐洲患者疾病進展時間,但血液系統毒副反應發生率明顯增加,ORR、1年生存率及MST兩組比較則無統計學差異.

表 3 紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2組患者毒副反應比較Tab 3 Comparison of toxities between paclitaxel (175 mg/m2) and paclitaxel (200 mg/m2) groups

圖 1 紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2聯合卡鉑化療組患者疾病進展時間曲線Fig 1 Time to progression curves of paclitaxel (175 mg/m2) and paclitaxel (200 mg/m2) groups

圖 2 紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2聯合卡鉑化療組患者生存曲線Fig 2 Survival curves of paclitaxel (175 mg/m2) and paclitaxel (200 mg/m2) groups

藥物臨床試驗是指導晚期NSCLC患者治療的主要依據,目前大多數循證醫學的依據來自于歐美國家的資料.在多數情況下這些臨床循證醫學的證據對亞洲包括中國人種的肺癌治療具有較好的借鑒作用,但由于試驗設計、入選標準、受試者一般情況、申辦方監查頻率、人群相關藥代動力學、藥效學、藥物遺傳學等可能存在差異,針對單一人群的臨床試驗結果可能并不完全適用于另一人群.

Sekine等[7]回顧性分析了入選標準相同的不同地區含鉑方案治療晚期NSCLC的III期臨床試驗,這些臨床試驗的診斷分期、療效、毒副反應評價方法均一致,在接受紫杉醇聯合卡鉑方案化療的分組中,日本和歐洲患者紫杉醇劑量為200 mg/m2,美國患者為225 mg/m2,卡鉑劑量均為AUC 6.結果顯示88%的日本患者出現3/4級中性粒細胞下降,而歐洲及美國患者出現3/4級中性粒細胞下降的比例分別為15%-51%和6%-65%;血小板下降比例日本患者為11%,歐美患者為2%-10%,非血液系統毒性發生率無明顯差異.日本患者ORR為32%,1年生存率為51%,MST為12.3個月,歐美患者分別為17%-46%、32%-43%及7.8個月-11.0個月.Gandara等[8]前瞻性研究日本(LC00-03)及美國(S0003)含紫杉醇卡鉑方案治療組的III期臨床試驗,LC00-03及S0003組患者在相同化療劑量下,化療后出現3/4級中性粒細胞減少的比例為70%及38%(P<0.001),3/4級血小板下降比例為7%及6.5%(P=0.31),非血液系統毒性發生率兩組無統計學差異.ORR分別為37%及33%,TTP為6個月及4個月(P=0.04),MST為14個月及9個月(P=0.000,6),1年生存率為57%及37%(P=0.000,4).

以上研究顯示日本患者接受紫杉醇聯合卡鉑方案化療生存獲益優于歐美患者,但相關血液系統毒性發生率明顯增高.出于對患者安全性與耐受性的考慮,國內臨床醫師多選擇偏低于標準治療劑量的方案.采用不同劑量紫杉醇聯合卡鉑方案化療對國內晚期NSCLC患者毒副反應、治療反應及生存預后影響的報道目前較少.本組63例病例,分別使用紫杉醇200 mg/m2及175 mg/m2聯合卡鉑方案化療,兩組未出現毒副反應相關性死亡.與國外相關報道類似,紫杉醇200 mg/m2組3/4級中性粒細胞下降發生率高于175 mg/m2組,分別為61.9%與33.3%(P=0.031).3/4級貧血及血小板下降發生率200 mg/m2組均高于175 mg/m2組,但無統計學差異.兩組非血液系統毒性多為可耐受的1/2級,3/4級毒副反應發生率無明顯差異,但較多發生于200 mg/m2化療組.紫杉醇200 mg/m2化療組客觀有效率為33.33%,175 mg/m2化療組為28.57%,與以往文獻報道ORR范圍一致,200 mg/m2化療組ORR較高,但無統計學差異.紫杉醇175 mg/m2化療組中位TTP為6.7個月,200 mg/m2化療組中位TTP為7個月.175 mg/m2化療組MST為18.7個月,200 mg/m2化療組為19個月.1年生存率、2年生存率兩組分別為61.9%、31.0%和66.7%、33.3%,生存預后數據兩組均無統計學差異.

抗腫瘤藥物被認為對種族因素具有較高敏感性,這是由于此類藥物藥效與安全性曲線較陡、治療劑量范圍狹窄及非線性的藥代動力學,特別是由于編碼藥物代謝酶的基因遺傳多態性,導致抗腫瘤藥物的代謝及活性在不同種族間存在差異[9].已知UDP-葡萄糖醛基轉移酶(UDP Galactosyltransferase, UGT)1A1*28(一種UGT1A1基因啟動子區域多態性)純合型患者接受伊立替康(irinotecan)化療后4級中性粒細胞下降的發生率為40%-57%,而野生型基因患者的發生率低于15%,且亞洲患者UGT1A1*28純合型比例低于歐美患者[10,11].紫杉醇在體內代謝消除主要由多種細胞色素P450(cytochrome P450)亞型如CYP2C8、CYP3A4及CYP3A5介導.Gandara等[8]比較日本及歐美患者與紫杉醇藥物代謝酶及DNA損傷修復相關基因多態性,發現CYP3A4*1B、CYP3A5*3C、ERCC1 118(excision repair cross-complementation group 1,核苷酸切除修復交叉互補組1)、ERCC2 K751Q及CYP2C8 R139K基因分布在日本及歐美人群中存在差異,CYP3A4*1B多態性與無疾病進展生存期(progress free survival, PFS)相關(HR=0.36, 95%CI: 0.14-0.94,P=0.04).ERCC2 K751Q與反應率相關(HR=0.33, 95%CI: 0.13-0.83, P=0.02).4級中性粒細胞下降在ABCB1(即MDR-1, multi-drug resistance gene,多藥耐藥基因) 3425C→T基因變異中具有一定趨勢,但無統計學意義(HR=1.84,95%CI: 0.77-0.83, P=0.19),研究未發現與患者生存預后相關的基因多態性,可能需進一步擴大受試人群樣本后分析.以上藥物遺傳學研究提示在某一種族人群中獲得某種抗腫瘤藥物的藥理性質及推薦劑量后相關試驗結果是否適用于另一種族,需要進行I期、必要時II期臨床試驗,以便對該藥物的藥效學、藥代動力學及藥物遺傳學等方面進行深入研究.而I期及II期臨床試驗結果有助于確定大樣本多中心臨床研究的試驗及用藥方案,對深入探索新型抗腫瘤藥物的毒性及療效頗有裨益.

本研究兩種劑量化療組ORR與以往文獻報道類似,TTP略高于LC00-03試驗日本患者TTP.兩組生存率、MST均高于以往文獻報道,可能與研究病例數較少、入選患者ECOG評分良好(0分-1分)、受試者來自單一臨床研究單位,具有一定選擇性有關.兩組患者多接受二線及二線后治療,值得注意的是,近年來靶向治療已全面融入晚期NSCLC患者的治療,EGFR-TKI治療晚期NSCLC的優勢人群為腺癌、女性、不吸煙及亞裔患者.EGFR突變陽性的NSCLC患者對EGFR-TKI治療的反應率、TTP及生存時間優于突變陰性患者.中國人EGFR突變率約為30.04%,其中腺癌患者突變率為44.1%,非腺癌患者突變率為9.2%,女性患者突變率為42.9%,男性患者為23.1%[12].本組紫杉醇175 mg/m2及200 mg/m2化療組腺癌比例均較高分別為78.6%與81.0%,且較多患者在疾病進展后接受二線或三線EGFR-TKI治療(57.1% vs 52.4%),這也可能是生存率、MST高于以往文獻報道的原因.

綜上所述,較低劑量紫杉醇(175 mg/m2)聯合卡鉑一線治療晚期NSCLC患者可減少中性粒細胞下降毒副反應發生率,且患者療效及生存時間并不劣于較高劑量化療組.合理的二線及二線后治療策略、聯合分子靶向治療,可改善晚期NSCLC患者預后.臨床醫師在選擇肺癌患者治療方案時,應結合相關臨床及基礎試驗數據資料,注意抗腫瘤藥物治療可能存在的種族差異.進行規范的I/II期臨床試驗,探索中國患者對相關抗腫瘤藥物的藥效學、藥代動力學及藥物遺傳學特點,是確定合理用藥方案與劑量的最優途徑.