阿司匹林可用于糖尿病患者CVD一級預防嗎？

安東尼奧

心血管疾病（CVD）是糖尿病患者死亡的主要原因。除了與幾個經典的心血管危險因素相關外，糖尿病還會加速動脈粥樣硬化和炎癥的進展，進而促使CVD并發癥的發生。基于此，旨在降低缺血風險的抗血小板治療，被認為是糖尿病護理的重要組成部分。

自1899年阿司匹林進入市場以來，至今依然是用于治療和預防CVD最廣泛的藥物之一。盡管歷史悠久，就糖尿病患者CVD一級預防而言，阿司匹林的作用仍然存在爭議。對于抗血小板治療而言，過去幾年累積的新證據似乎有所增加，但仍不能解決風險-獲益的所有疑慮。這個問題存在的不確定性清楚地表明，來自不同科學社團的相關建議具有很大差異性。

直到2008年，ADA（美國糖尿病協會）才推薦阿司匹林用于CVD一級預防，對象為年齡40歲以上或存在其它風險因素的群體；這項建議的證據等級是A，也就是說，這個建議是由具有最高質量的證據支持的。2009年，ADA保留了此條建議，但證據等級是C。2010年，ADA建議阿司匹林用于CVD一級預防，對象改為10年CVD風險> 10%的群體（即，大多數50歲以上的男性和大多數60歲以上的女性+至少存在一種額外的風險因素）。該建議的證據等級是C。而一個完全不同的結論，是由加拿大糖尿病協會于2008年給出的，他們認為，沒有明確證據支持阿司匹林可用于絕大多數糖尿病患者，是否需要服用阿司匹林，需要臨床醫生根據情況來判斷。2010年的SIGN（Scottish Intercollegiate Guidelines Network）指南甚至相差更遠，他們認為，阿司匹林用于CVD一級預防的效力，缺乏足夠力度的證據支持（證據等級是A）。

那么，問題是：“就阿司匹林用于糖尿病患者的有效性，導致以上不同結論的證據主要有哪些？”

2002年，針對抗血小板治療預防主要CVD事件的有效性，有人對287項試驗進行了薈萃分析（N=135,000），結果發現，阿司匹林在整體水平可以使患者明確獲益（風險降低22%），但是，糖尿病亞組（N=5,126）的獲益并不顯著（風險降低7%）。與該薈萃分析的結果一致，對另一項研究（Primary Prevention Project）的糖尿病亞組（N=1,031）進行分析的結果顯示（隨訪3年），低劑量阿司匹林僅使主要CVD事件發生率略有降低（RR 0.90，95%CI 0.50～1.62）。還有一項針對糖尿病女性患者（N=1,027）的研究（Women's Health Study）結果顯示，和安慰劑組相比，阿司匹林組（小劑量）的主要CVD風險降低10%，但沒有達到統計學意義（RR 0.90，95%CI 0.63～1.29）。整體的凈結果（net result）是中風風險的降低（RR 0.46，CI 0.25～0.85）。

最近的兩個試驗結果又使人們對阿司匹林作用的爭議升溫。

一項是JPAD（Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes）試驗（N=2,539），該研究設計專門針對的阿司匹林用于2型糖尿病患者CVD一級預防的效力（平均隨訪4.37年）。結果顯示，阿司匹林使患者的主要復合終點（包括，致命或非致命性缺血性心臟病，致命或非致命性中風，短暫性腦缺血發作，外周動脈病變）降低20%，但沒有達到統計學意義（HR 0.80，CI 0.58～1.10）。在該試驗中，對年齡≥65歲的亞組分析進行了分析，結果顯示，和對照組相比，阿司匹林組患者的主要終點事件相對降低幅度具有統計學上的臨界意義（HR 0.68，CI 0.46～0.99）。這項研究的一個主要局限性在于統計力度不足，確定的事件發生率遠低于預期值。

另一項研究是針對無癥狀外周動脈疾病患者的 POPADAD（Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes）研 究（N=1，276），平均隨訪6.7年后發現，阿司匹林在CVD事件和死亡率方面沒有使患者獲益的證據。然而，POPADAD試驗的主要局限性在于動力不足，因為，觀察到的事件發生率不到預期的一半，并且，最終僅納入了1,276名受試者，而不是計劃設定的1,600名。還有，只有50%的受試者服用了5年的阿司匹林。

這個很大的不確定性繼續存在著，并被以上已發布的2個薈萃分析進一步證實。總而言之，阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一級預防，和它使患者的主要CVD事件（包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風）降低10%有關。阿司匹林的這個作用，主要是由于，它可以使男性非致死性心肌梗死的風險大大降低，使女性非致死性中風減少。它對心血管和整體死亡率并沒有明顯的作用，這一點是有據可查的。

最近，這些結果被ATT（Antithrombotic Trialists' Collaboration）薈萃分析進一步證實。該薈萃分析結果表明，無論患者有無糖尿病，阿司匹林降低主要CVD事件風險約10%。

總的來說，這些研究結果表明，和用于二級預防相比，阿司匹林用于一級預防的益處并沒有預期的多。因此，必須權衡利弊，使用時考慮胃腸道出血和顱內出血風險。據估計，每1,000名服用低劑量阿司匹林一年，就會發生1～2起大出血事件。阿司匹林的這種風險實際上可能更高，并隨著年齡的增加成倍增加，尤其是老年人群體。ATT薈萃分析結果顯示，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者的胃腸道出血風險增加55%，顱內出血風險增加70%。因此，鑒于缺乏糖尿病患者在這方面的安全數據，即使阿司匹林主要的副作用是罕見的，也應謹慎考慮。

在臨床實踐中，我們應該如何使用這些信息？總之，現有的證據并不支持阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一級預防。最近，有研究預計，在未曾發生CVD事件的糖尿病患者，每1,000人每年就有10～20人發生主要CVD事件。假設阿司匹林治療后相對風險降低約10%，也就是說，每年有1,000人為了預防1～2起主要CVD事件的發生需要治療。因此，預期的獲益可能不能平衡隨之而來的大出血風險，尤其是CVD風險中低人群（即，10年風險>15%），或具有高危出血風險的老年患者（>70歲）。雖然，相比胃腸道出血事件，預防心肌梗塞或缺血性中風發作來得更重要，但是，阿司匹林對CVD死亡率的有利作用缺乏證據，而抗血小板治療只是預防了心肌梗死或中風的發生風險。

對于阿司匹林在1型和2型糖尿病患者中作用可能有的差異性，我們完全缺乏這方面的資料。流行病學資料表明，無論1型或2型，高血糖增加CVD發生率。然而，在病理生理方面，1型和2型的差異性顯而易見，特別是胰島素抵抗，所以，納入的研究對象主要或僅是2型糖尿病患者的薈萃分析結果，外推到1型糖尿病是不合理的。

至于阿司匹林的劑量，ATT薈萃分析結果表明，低劑量（75～162mg/day）使患者獲得的益處和高劑量（500～1500mg/day）相似。考慮到糖尿病患者的血小板功能有所改變，但是目前尚不清楚，高劑量阿司匹林是否適合糖尿病患者。事實上，血小板活性和聚集相關的許多其他途徑，獨立于血栓素A2，因此，糖尿病患者對阿司匹林并不敏感。因此，當糖尿病患者的血小板活性增高時，僅推薦增加阿司匹林劑量的觀察結論的力度不足。此外，需明確，是否糖尿病患者存在一種特定的“阿司匹林抵抗”情況。

阿司匹林用于糖尿病患者CVD的一級預防，可能會被正在進行的調查研究所澄清。包括兩項試驗， 即，ASCEND（A Study of Cardiovascular Events in Diabetes）和ACCEPT-D（Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes），將納入超過15,000名受試者。此外，日本進行的一項試驗（primary prevention project），涉及14,466名老年患者，其中三分之一是糖尿病患者。新的確定的數據即將公布，似乎應審慎考慮阿司匹林是否能夠使患者的10年CVD風險降低10%，而臨床上，針對中度CVD風險（即，10年CVD風險在10～15%）的個體，醫生應個體化治療，權衡利弊（預期獲益和大出血風險）。最后，鑒于現有證據有限，這個建議似乎是合理的，即，中高危人群（10年CVD風險>15%）或高危人群，在不存在禁忌癥的情況下，可能可以使用阿司匹林治療。