首選二甲雙胍之后，你會選擇什么口服降糖藥？

馬修

大多數專家似乎都認同以下觀點，即大部分2型糖尿病患者的一線降糖藥是二甲雙胍。當然，不包括那些腎功能不全或無法耐受胃腸道副作用的患者。然而，更大的問題是，二線降糖藥應如何選擇？這是一個重要問題，因為，單藥治療僅僅適合那些只需要適度降低他們HbA1c水平的患者。此外，二甲雙胍長期服用會失效，因此，考慮第2種降糖藥往往是必要的。

最近，《紐約時報》刊登了一篇題為“對于糖尿病患者，經典降糖藥往往是最好的”的文章。他們指出，用于降糖藥物的醫療費用高達125億美元，比2001年翻了一番，原因在于“昂貴的新藥進入市場”。他們接著引用了AHRQ（Agency for Healthcare Research and Quality）的觀點，即，和新藥（沒有仿制藥）相比，已有多年歷史的降糖藥（存在仿制藥）的降糖效力往往更有效，副作用往往更少。他們還引用了《消費者報告》相似的觀點：繼續使用經典老藥，避免使用昂貴的新藥。

二甲雙胍和磺脲類往往用于聯合治療，因為它們很普及，而且降糖效力優于昂貴的口服新藥。然而，二甲雙胍和磺脲類在降糖方面有著差別，最重要的是，磺脲類可以引起低血糖。患者都不喜歡發生低血糖，這會影響治療依從性，而嚴重低血糖發作可導致住院甚至死亡。盡管很多研究證明，積極控制血糖可改善CVD結局，但許多人認為，低血糖是一些研究中所發現的積極降糖導致死亡事件增加的重要風險因素。

第二個關鍵問題是，磺脲類藥物不能持續有效控制血糖。UKPDS試驗結果顯示，約一半患者的血糖控制在3年后不能持續，2/3患者在6年內需要使用其他降糖藥。事實上，在顯示口服降糖藥可有效控制血糖5年以上的唯一研究ADOPT試驗中，相比于二甲雙胍和磺脲類，羅格列酮（文迪雅）更具優勢。

事實上，AACE/ ACE指南已不再建議把磺脲類作為2型糖尿病患者的一線用藥。雖然磺脲類可能比二甲雙胍、TZDs、DPP-4抑制劑的降糖作用更強，但是它們有效控制血糖持續時間相對較短，并且還有較高的低血糖和體重增加風險。

綜上所述，二甲雙胍顯然是首選，而磺脲類也不應是第二備選藥物。那么，口服降糖藥的第二備選藥物應是什么呢？α-糖苷酶抑制也存在仿制藥，雖不引起低血糖，但降糖效力不顯著，并有顯著的胃腸道副作用，因此失去了多數醫生的“青睞”。GLP-1類藥物（艾塞那肽和利拉魯肽）因減重的“副作用”也讓人感到一些興奮。因為此類降糖藥可以用于肥胖的2型糖尿病患者發病早期，但是因為它們需注射，可能不會成為續二甲雙胍后的第二選擇；對于大部分患者而言，誰會選擇打針而不選擇藥片或膠囊呢。

剩下的兩種選擇是DPP-4抑制劑（如，西他列汀、沙格列汀）和TZD（如，吡格列酮、羅格列酮），它們各有優缺點。DPP-4抑制劑是最新降糖藥，可用的數據最少。它們能夠持續血糖控制的時間是未知的。DPP-4抑制劑的副作用極少，根本沒有那些常見的副作用。TZD有大量的數據。如前所述，它們是唯一的一種能夠維持血糖控制5年以上的口服制劑，可以改善血脂指標；有一項研究結果顯示，和增加安慰劑相比，在使用其他降糖藥的基礎上增加吡格列酮（Actos），對心臟病和腦卒中（次要終點）有積極影響。然而，TZD的副作用有些讓人“望而卻步”。它們可能會造成水腫，并在極少數情況下誘發心衰，也可導致非脊柱骨折風險小幅增加（但不顯著），因此，FDA認為文迪雅和心臟病發作相關。不過，關于這個問題，FDA似乎沒有涉及到吡格列酮（Actos）。

無論是《紐約時報》的文章還是《消費者報告》，關心醫療成本似乎是合情合理的。但是，（美國）醫生在開處方時，大多數時候還會考慮在二甲雙胍的基礎上增加TZD和DPP-4，因為這樣不僅可以降低患者服用的藥片數量，而且還可以減少需服用降糖藥的種類。

因此，《紐約時報》的文章觀點，只是部分正確。二甲雙胍是經典仿制藥，被普遍用作一線降糖藥物，這一點似乎沒有太大爭議。但是除了二甲雙胍，醫生有時還需要再選擇一種非仿制藥。因此，在二甲雙胍基礎上，可以考慮加用吡格列酮或DPP-4抑制劑。而很快就會有仿制藥的吡格列酮，可能會更具成本優勢。（最近，吡格列酮由于癌癥風險又掀起風波，一些國家已經對其發出禁令，TZD再次成為熱點。——本刊注）