他汀類藥物非降脂作用研究新進展

趙蘭蒂 楊建彬 王中良

他汀類降脂藥通過抑制3-羥基-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-COA)還原酶而起到降脂作用。主要包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等多種藥物，被廣泛應用于血脂異常的相關性疾病，特別是動脈粥樣硬化，高血壓和冠心病等心血管疾病。近年來發現他汀類藥物的作用除降脂以外還有多種作用，包括提高一氧化氮生物利用度、修復受損內皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、抗血小板聚集、穩定動脈粥樣硬化(AS)斑塊、抑制心肌肥厚，抗心律失常[1]等。本文將著重闡述他汀類降脂藥的非降脂作用的新近研究進展。

1 改善血管內皮功能

動脈粥樣硬化性疾病的主要原因之一是內皮功能受損。血管內皮功能紊亂則引起血管擴張和收縮、抗炎和促炎及抗氧化和促氧化之間平衡失調。近年來研究發現他汀類降脂藥對改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性起重要作用。引起內皮功能紊亂的最主要機制是內皮一氧化氮合酶(NOS)的穩定性下降。一氧化氮(NO)是重要的血管舒張因子之一，近年研究表明，當患者存在高血壓及高血脂等代謝指標異常時，內皮功能受損，N0的生成與分泌下降[2]。他汀類降脂藥改善內皮功能的可能機制是，他汀類藥物對血管內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的潛在調節作用，產生內皮源性的舒張因子(往往是“一氧化氮”)所涉及的關鍵酶，在調節心血管功能起作用[3]他汀類藥物能增加eNOS表達水平的同時抑制誘導性一氧化氮合酶(iNOS)合成，恢復eNOS與iNOS的動態平衡，從而保護了內皮的完整功能[4]。研究發現，阿托伐他汀具有降脂以外的改善內皮功能的作用，且具有量效關系。他汀類藥物還可通過抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移而改善血管內皮功能。

2 抗炎、抗氧化作用

他汀類藥物具有多效[5]抗炎，抗氧化，抗血小板的作用，它通過減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，抑制單核-巨噬細胞的粘附和分泌功能，抑制血小板聚集和提高纖溶酶的活性，降低C-反應蛋白，減少動脈粥樣硬化過程中的炎癥反應，進一步起到穩定斑塊的作用。他汀類降膽固醇本身也有抗炎作用。近年來的研究發現，動脈粥樣硬化斑塊由脂質核和纖維帽組成，脂質核所含的T淋巴細胞釋放的γ-干擾素和其他細胞因子可抑制纖維帽內的平滑肌細胞合成膠原和彈性纖維。巨噬細胞吞噬脂質后形成的泡沫細胞能釋放蛋白酶，以分解膠原和彈性纖維。由此可見，平滑肌細胞受抑制易使斑塊不穩定。普伐他汀可減少巨噬細胞數目，并抑制其活性，降低血脂水平和氧化低密度脂蛋白，避免斑塊破裂引起血小板凝聚，導致血栓形成，而不抑制平滑肌細胞的增生，從而減少心血管事件的發生。他汀類藥物能抑制誘導型一氧化氮合酶(NOS)和巨噬細胞促炎癥細胞因子TNF-α、IL-113、IL-6的表達，明顯減少肺炎衣原體感染的人類巨噬細胞 IL-8及MCP-1的分泌[6]。他汀類藥物能抑制γ-干擾素誘導的許多細胞類型的MHC-II表達，使體內T細胞活性下降，從而抑制炎性細胞因子的釋放[7]。

此外，他汀類藥物在改善膿毒血癥血管炎癥作用方面也有明顯的益處。Thomsen等[8]觀察他汀類藥物與5353例細菌感染患者病死率的關系，認為他汀類藥物對細菌感染后的短期病死率沒有影響，但是卻可以明顯改善細菌感染后30～180 d的病死率。他汀類藥物主要通過減少內皮誘發炎癥因子、調節恢復eNOS與iNOS的動態平衡[9]，減少內皮細胞的凋亡，保護內皮結構和功能的完整，阻斷膿毒癥的進展。

3 對腎功能的改善作用

他汀類能通過降脂以外的多種作用機制明顯改善腎臟的病理改變，發揮其對糖尿病腎病的腎臟的非降脂保護作用[10]。在對腎衰患者的腎臟保護作用他汀類藥物除了降脂作用外，還具有抑制腎臟系膜細胞增殖、影響細胞外基質、改善內皮細胞功能、抑制腎臟血管炎癥反應及抗氧化作用、減輕腎臟腎小管間質損傷、調節腎臟血流、保護足細胞等非降脂作用[11]，從而降低蛋白尿的水平，改善腎臟功能，延緩腎衰患者腎小球硬化的發展，在慢性腎功能衰竭的治療中發揮重要作用。他汀類藥物具有明顯免疫調節作用，減輕炎癥反應，防止血栓形成，抑制核細胞活化核轉化。

4 抗腫瘤作用

他汀類藥物對腫瘤細胞有直接的抑制作用，他汀類藥物可抑制多種腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡。實驗表明，洛伐他汀使表達活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24細胞系停滯在G1期，G2期延長，并使與增生相關的核蛋白Ki-67表達下降，上述作用可被加入外源性的甲羥戊酸所糾正。近年研究結果表明，他汀類藥物可使結腸癌的發生率降低50%，乳腺癌發生率也顯著降低[12]。他汀類藥物可以抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，為惡性腫瘤的抗腫瘤治療提供了一條新思路。不僅如此，另一些研究發現，他汀類藥物可能降低癌癥的發病率。對他汀類藥物降低癌癥發病率的機制尚未完全明了，對于他汀類藥物是否可用于預防癌癥、降低癌癥風險，我們還需進一步更多的研究。

5 其他作用

他汀類降脂藥除了有上述研究較多的作用外，還具有其他多種作用，包括抗心律失常、改善心理健康、減少系統性硬化病的病變、降低癌癥風險、降低阿爾茨海默病的發病風險、以及抗栓作用等。另外，他汀類降脂藥引起的肌炎、肌痛、橫紋肌溶解、肝損傷、胃腸道反應等副作用也不容忽視，臨床用藥需注意。總之，他汀類藥物的“多效性作用”尚處于研究探索階段，研究結果也并不一致，而且某些非降脂作用可能有害，他汀類藥物的多效性應用需更多循證醫學的證據。

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