再生障礙性貧血的病因分析

吳興國 李永萍 陳則文

(云南大理學院附屬醫院內三科 云南 大理 671000)

根據病因,再生障礙性貧血可以分為有先天性和后天獲得性兩大類。“先天性再生障礙性貧血”也稱為先天性骨髓衰竭綜合征,如Fanconi貧血,病因至今不明。“后天獲得性再生障礙性貧血”,根據病因也可分為兩種。一種屬原因不明者,叫做“原發性再障”。另一種屬能查明原因者,叫做“繼發性再障”。

現將目前已知的主要病因分述如下。

1 化學因素

繼發性再障中化學性致病因素占有較大比例,主要為苯及其衍生物和某些藥物,如殺蟲劑、工業用膠水及油漆等。

1.1 苯

苯及其衍生物對骨髓具有明顯性毒性作用,可導致造血干細胞的核酸代謝異常和染色體畸變。慢性苯中毒時苯主要固定于骨髓。苯具有揮發性,在工業生產及生活中都可發生中毒而致再障,特別是在很多鄉鎮企業中,由于不注意勞動保護,苯中毒有所增多。[3]從事染料、油漆、膠水、涂料、樹脂、家具、鞋業、皮革加工、制藥、農藥、化肥等作業的工人可能長期接觸苯。再障發病與接觸苯的時間和中毒劑量個體間有較大差異。長期與苯接觸比一次大劑量接觸的危險性更大。苯中毒再障可呈慢性再障,也可呈急性再障,以后者居多。

1.2 藥物

藥物是最常見的導致再生障礙性貧血的原因。一般認為,凡發病6個月內有相關藥物史,均應考慮藥物因素。可能導致再障的藥物較多,大致歸納如下:(1)抗生素:氯霉素、鏈霉素、兩性霉素B、卡那霉素、土霉素、合霉素、青霉素類、四環素、有機砷等;(2)磺胺類:磺胺異噁唑等磺胺類藥;(3)解熱鎮痛藥:阿司匹林、保泰松、撲熱息痛、消炎痛、布洛芬等;(4)抗寄生蟲藥:阿的平、乙胺嘧啶等;(5)抗高血壓藥:巰甲丙脯酸等;(6)抗組胺藥:異丙嗪、西咪替丁等;(7)鎮靜藥:眠爾通,氯丙嗪等;(8)利尿藥:噻嗪類,速尿藥等;(9)抗顛癇藥:苯妥英納,醋胺咪嗪等;(10)抗甲狀腺藥:他巴唑,甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶等;(11)降糖藥:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等;(12)殺蟲藥:DDT、林丹、氯丹等;

上述藥物引起再障可能與病人的特異性體質有關,其中以氯霉素導致再障發生率最高。氯霉素與再障發病有密切的相關性,其實際危險性比未接觸者高10～20倍。氯霉素可能通過二種途徑導致骨髓造血功能抑制:(1)直接毒性作用(可逆性損害);(2)藥物過敏作用(不可逆損害)[2]。

此外,各類抗腫瘤藥,如6-巰基嘌呤、馬利蘭、米法蘭、長春新堿、環磷酰胺、氨甲喋呤等;其他毒性藥物,如無機砷等也可導致再障,但在常規劑量下均為可逆性。

近年來,研究者注意到速效感冒膠囊與再障病因的關系。發現多位再障患者在患病前有多次服速效感冒膠囊的歷史,有的病人因常服該藥而患急性再障。速效感冒膠囊成分之一是撲熱息痛,可能是致病的原因。

2 物理因素

主要是各類電離輻射,如X線、C線或A粒子、放射性碘等。接受放射線治療或過于頻繁的診斷性照射,患再障的危險度為對照組的10倍。全身照射超過700～1000cGy可致持久性再障,大于4000cGy骨髓微環境被破壞[4]。致死或亞致死劑量(4.5～10Gy)的全身照射可發生致死性的急性再生障礙性貧血,而極少引起慢性再生障礙性貧血。電離輻射所致再障具有明顯的累積劑量相關性。電離輻射如X線、放射性同位素等可以進入細胞,破壞DNA和蛋白質,以致細胞破壞,骨髓細胞對電離輻射尤為敏感,其中紅系細胞最敏感,粒系細胞次之,再次為巨核細胞系,對淋巴細胞也有溶解作用。從事接觸放射性物質行業的工作人員,需加強防護的意識,有意識地減少電腦、手機輻射,從而減少再障發病率。

3 生物因素

感染:細菌或病毒感染的患者在感染期間或感染以后常發生全血細胞減少,多種病原體感染均可導致再障,其中尤以病毒為主,如肝炎病毒,肝炎引起再障的機理,是由于肝炎病毒對骨髓造血干細胞直接毒害作用的結果。從胚胎發生學角度看,肝與骨髓均屬于單核-巨噬細胞系統,此種抑制因子與肝-骨髓可能有交叉作用。[5]病毒性肝炎后再障,多在肝炎發病期間至1年以后出現,與肝炎輕重無關,病死率高。其它病毒如HPV-B19、HIV-1、CMV和EB病毒、風疹、麻疹、流行性腮腺炎和流行性感冒病毒等都可致再障。[6]其它病原體有各類細菌及某些寄生蟲感染后發生再障的報道。近年來,關于HPV-B19感染所致再障的研究有較大進展。近期發現水痘-帶狀皰疹病毒、登革熱病毒感染后亦可有再障發生。

4 環境因素

有研究表明社會經濟地位越低,其再障發病的機會越大。這可能與社會經濟地位低的居民生活在窮困的居住地區、暴露在有毒的環境之中、易發生病毒或其它微生物感染有關[9]。

5 免疫因素

10%的嗜酸性筋膜炎患者于再障發病有關系。胸腺瘤不僅引起純紅再障而且與造血衰竭有關。系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎也可引發再障。足量的淋巴細胞輸入引起的醫源性再障,其可能是由于移植物抗宿主病導致了骨髓衰竭。

6 其它因素

少數婦女于妊娠期可因體內性激素水平提高而發生一過性再障,妊娠期發生再障的患者中,多數于終止妊娠或分娩后死亡,終止妊娠后僅1/7的患者病情改善。[8]部分陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)也可轉化為再障,稱“AA-PNH綜合征”。5%～10%的再障患者在恢復期發展成陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥。新診斷的再障患者中有一定比例顯示有PNH缺陷。PNH患者發生再障確切原因仍不清楚,一種解釋認為PNH克隆能抵抗免疫損傷,導致這些細胞的選擇優勢。另一種解釋是GPI錨蛋白有廣泛的免疫原性,可能由于蛋白降解途徑的改變,導致異常的免疫反應損傷了正常的造血細胞而導致再障[10]。長期未經治療的各種貧血、慢性腎功能衰竭、垂體前葉及甲狀腺機能減退癥、遺傳因素均可引發再生性障礙性貧血。

在我們的臨床工作中,雖然有時非常困難,但是了解再障的病因十分重要。了解引起再障的真正病因對判斷預后、制定正確的臨床治療計劃并對預防再障的發生有積極的意義。

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