大腸癌新輔助化療進展

呂國利 白 松 王曉斌 楊宏軍

結直腸癌是臨床最常見的危害人民生命和健康的惡性腫瘤之一，2006年衛生部的統計數據顯示，我國結直腸癌病死率已位居惡性腫瘤第5位［1］。根治性手術治療仍然是結直腸癌主要的治療方法，近年新化療藥物及化療方案的出現，及針對微小轉移灶的有效化療方面已經做了大量工作，為結直腸癌患者延長生存期及提高生存質量做出了新的貢獻。盡管早期治愈性手術的開展及術后給予全身輔助化療，結直腸癌的復發率、病死率仍相當高，新輔助化療逐漸成了治療大腸癌的新課題。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NC)是指對結直腸癌患者在手術之前給予全身化療，以作為結直腸癌的主要治療手段之一。NC可以不同程度地減輕腫瘤負荷，減輕組織反應性水腫，使腫瘤縮小，臨床分期降低。因此，近年來NC在結直腸癌中的應用已受到越來越多的重視。現就結直腸癌新輔助化療新進展方面予以綜述，以期對指導臨床工作有益。

1.化療藥物及化療方案

結直腸癌化療的臨床實踐是從19世紀60年代開始，直到20世紀80年代后期聯合輔助化療較單純手術的生存優勢才得到認可，并用于結直腸癌的圍手術期治療的重要手段，于1990年將輔助化療引入Ⅲ期結腸癌標準治療，與單純手術患者相比明顯延長了總生存期。近幾十年來不斷研發出新的化療藥物，并應用于臨床取得了較好的效果。現就臨床常用的化療藥物及化療方案介紹如下:

1.1 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU) 結直腸癌的輔助化療方案是以5-FU為基礎的。近年來針對5-FU化療方案的劑量、給藥方式等做了大量的隨機對照試驗，并得出了很多可指導臨床的結論。常用的化療方案:5-FU+四氫葉酸(leucovorin，LV)，靜脈滴注。經臨床研究發現，持續靜脈泵入5-FU/LV與靜脈滴注方案比較療效無顯著差異，而不良反應相對較小，但是持續泵入應用較為繁瑣且為患者帶來諸多不便［1］。口服5-FU制劑卡培他濱(希羅達)的問世，不僅克服了持續靜脈泵入5-FU的缺點，而且更為經濟。希羅達能提高反應率，與靜脈滴注5-FU/LV療效相當，而且不良反應更少［2］。因為研究中應用總生存期作為初始終點需要多年隨訪，有可能延誤新的有效治療進入臨床常規實踐，目前在很多結腸癌及其他實體腫瘤研究中常應用無病生存期作為總生存期的一個替代終點。

1.2 奧沙利鉑 近年來奧沙利鉑在大腸癌治療中的療效已得到肯定，歐洲多中心隨機對照試驗(multicenter international study of oxalip latin/5FU-LV in the adjuvant treatment of colon cancer，MOSA IC)臨床研究是一項評價在Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者中應用FOLFOX 4方案(5-FU、LV與OXA聯合化療第4套方案)輔助化療療效的臨床試驗［3］，該研究在2002年美國臨床腫瘤協會(American Society of ClinicalOncology，ASCO)年會首次報道了安全性數據。2003年至2007年，ASCO年會上研究者報道了應用FOLFOX4組的大腸癌患者3年、5年無病生存率均優于5-FU/LV組，6年Ⅲ期患者中總生存率亦優于5-FU/LV組，研究該項證實了結腸癌患者術后應用FOLFOX 4方案輔助化療的優勢。美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP)C207研究也顯示FOLFOX4方案療效優于單純靜脈應用5-FU/LV，明顯延長了患者的無病生存期［4］。

1.3 伊立替康 伊立替康屬喜樹堿衍生物，目前關于伊立替康的療效尚有爭論。曾有多個多中心隨機試驗顯示伊立替康能延長患者生存期及改善生活質量［5］。Colucci等［6］研究認為晚期結直腸癌患者應用FOLFIR I方案(5-FU/LV+伊立替康)與FOLFOX4方案比較有同樣的活性及療效。Kulig等［7］2007年公布其試驗結果，該研究顯示伊立替康加5-FU加LV化療能明顯提高患者5年生存率，并推薦用于結直腸癌一線治療及Ⅳ期患者的姑息化療。

1.4 分子靶向治療藥物 分子靶向治療藥物的問世進一步拓展了化療藥物領域。目前臨床應用的分子靶向治療藥物主要有兩類，表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)抗體和血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抗體。EGFR是一個跨膜轉運糖蛋白，介導細胞的生長、增殖及凋亡。EGFR單克隆抗體主要通過阻斷受體的胞外部分來阻止依賴配體的活化及下游信號的傳遞，目前主要有西妥昔單抗和帕尼單抗。

西妥昔單抗是一種嵌合體免疫球蛋白型單克隆抗體，試驗證實其能延長患者無病生存期及總生存期［8］。2004年2月FDA批準單藥或與伊立替康聯合用于轉移性結直腸癌的治療，成為FDA批準的第一個用于結直腸癌治療的單克隆抗體。帕尼單抗是第一個抗EGFR的完全人源化單克隆抗體。2006年9月帕尼單抗被美國FDA批準用于治療含氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的轉移性結直腸癌。Amado等［9］一項Ⅲ期隨機對照試驗發現，帕尼單抗對表達突變型K-RAS(一種癌基因，定位在12號染色體上)基因的轉移性結直腸癌患者無效，其臨床應用僅限于野生型K-RAS基因者。2009年45屆ASCO年會上公布研究數據顯示，經西妥昔單抗+化療治療后，62%的患者肝轉移灶發生客觀緩解，其中西妥昔單抗聯合FOLFOX6和FOLFIRI組的緩解率分別為68%和57%。K-RAS野生型患者的緩解率高達70%，高于突變者的緩解率(41%)。以西妥昔單抗為基礎的新輔助治療結束后，34%的患者有條件接受R0切除，允許接受R0/R1切除或射頻消融的患者比例高達46%。

常規化療藥物在治療結直腸癌的過程中，臨床療效已得到肯定，但在化療過程中，治療副損傷據個體差異表現不盡相同，主要表現為:胃腸道癥狀、骨髓抑制、神經毒性(尤其是感覺神經異常)、皮膚干燥、脫屑、瘙癢、甲周改變、毛發生長異常以及毛細血管擴張、腸穿孔及血壓升高、手足綜合征等不良反應。因此，在術前、術后化療過程中對并發的不良反應給予對癥處理，對增加患者臨床治療適應性，平穩患者心理及改善治療過程中生活質量有重要意義。

2.結直腸癌新輔助治療的指征

2010年美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer net-work，NCCN)結直腸癌臨床實踐指南(中國版)對結直腸癌的術前輔助治療限定在術前分期T3和不論局部浸潤程度但淋巴結N1、N2的患者。部分T4的晚期結直腸癌患者，可通過NC可獲得腫瘤降期和降級的良好結果，為手術根治腫瘤創造了機會。

3.結直腸癌新輔助化療

NC的給藥方式包括經全身及局部給藥，全身給藥包括:靜脈全身化療(system icchemo therapy)和口服化療;局部給藥包括:經動脈的灌注化療(preoperative regional intraarterial chemotherapy，PRAC)也稱為介入化療(intervention chemotherapy，IC)、術前經腹腔灌注化療(intraabdominal perineal chemotherapy，IAPC)以及經區域靜脈灌注化療(intravenous chemotherapy，IVC)。其中最常用的NC是指經靜脈的全身化療，其次為經動脈灌注化療。化療藥物對癌細胞的殺傷作用在一定范圍內是呈濃度時間依賴性的，即局部藥物濃度增加1倍，殺傷癌細胞的數量可增加10倍，藥物作用時間延長，殺滅癌細胞的效果明顯［10］，多項研究［11，12］認為經動脈介入灌注化療腫瘤組織局部藥物濃度比經周圍靜脈或口服給藥高10～30倍，藥物效價提高2～22倍，療效可提高4～10倍。

目前，歐美國家推行的新輔助療法(術前聯合放化療)治療直腸癌［13，14］，已逐漸引起國內臨床醫師的重視。對于一些比較晚期的直腸癌，特別是經肛門指檢比較固定的直腸癌，術前的新輔助治療就顯得更為重要。Mehta等［15］展開了一項Ⅱ期臨床研究，對32例T3的直腸癌患者在術前進行了合適的放療和5-FU+CPT-11的聯合化療，其中23例患者(71%)腫瘤分期下降，沒有增加手術住院時間。Uzcudun等［16］展開的一項Ⅱ期臨床研究則是對38例T3-T4、N0-N2的直腸癌患者在術前進行放療和口服化療(替加氟+尿嘧啶+CF)，術后組織學上證實分期降低者23例(60.5%)，其中達到完全緩解者4例(10.5%)，部分緩解者20例(52.6%);術前估計僅有39%的病例可以保全肛門括約肌，但是在新輔助治療后上升至60%;3年無病生存率和總生存率分別是83%和90%，局控率達到92%，而副作用和并發癥并不嚴重。

結直腸癌最常見的遠處轉移臟器是肝臟，在初次確診的結直腸癌中大約20%～40%已經出現肝臟轉移，而結直腸癌死亡患者的尸檢中，肝臟轉移率高達60%～71%。對于手術時未見明顯轉移的患者，約25%后來會發現肝轉移(異時性肝轉移)。對于結直腸癌肝轉移患者，只有10%～20%患者能接受根治性切除，大多數的轉移是不可切除的。可切除者5年生存率可達30%～50%，不可切除患者5年生存率幾乎為零。由此可見，根治性切除肝轉移灶是最有希望治愈肝轉移癌的有效手段，但多數轉移灶是不可切除的，在這種情況下，通過新輔助化療使不可切除的肝轉移灶可以切除，將會大大提高這部分患者的5年生存率［17］。新加坡ONG回顧分析了術前化療的結果，發現不可切除的肝轉移化療后10% ～40%變成可切除，術后5年生存率30% ～60%。大多數這類患者將復發，復發病例中半數患者病灶仍局限在肝內，還有機會再次接受肝切除手術，有可能與首次切除類似獲得長期存活［18］。所以目前認為對于只有肝轉移且可切除者應積極手術治療，對于肝轉移灶無法切除者應積極進行化療，爭取獲得手術機會。

4.結直腸癌新輔助化療的優點

新輔助化療的優點:①使原發腫瘤或轉移病灶縮小，降低腫瘤分期，使不能切除的腫瘤變成可以切除，提高治愈性手術切除率，降低復發率［19］。②能控制術前存在的微小癌及亞臨床灶，抑制由于手術引發的腫瘤增殖刺激，控制醫源性轉移。③在損傷腫瘤病灶的血管供應及淋巴管之前，化療藥物容易使腫瘤局部達到有效濃度，起到高劑量殺傷作用。④幫助術后選擇化療方案，為術后判定或選擇抗癌藥物提供依據，并可協助評價預后［20］。⑤防止腫瘤遠處轉移［21］。

5.展望

綜上所述，近年來，隨著化療藥物及化療方案的不斷出現與創新，結直腸癌的輔助治療取得了可喜的臨床療效。國內外的研究結果表明結直腸癌的新輔助治療能降低腫瘤的臨床分期及局部復發率，提高根治性切除率及肝轉移灶的切除率，但遠期生存率目前尚無定論，缺乏大樣本多中心的隨機對照研究結論。目前對于新輔助化療的周期、化療以及放療方案仍無金標準。由于缺乏新輔助治療療效準確的評價手段，我們期待更多有長期隨訪的隨機對照研究結果來評價新輔助治療的遠期療效，研究能客觀評估新輔助放化療療效及預后的分子指標將是致力于治療結直腸癌的臨床醫師與科研人員的重要課題。

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