結合《藥物研究技術指導原則》開展新藥研究與評價教學

張曉冬，陸國才，毛 煜，鄭杰民，姜 華，弓雪蓮，馬秀娟

(第二軍醫大學新藥評價中心，上海 200433)

結合《藥物研究技術指導原則》開展新藥研究與評價教學

張曉冬，陸國才，毛 煜，鄭杰民，姜 華，弓雪蓮，馬秀娟

(第二軍醫大學新藥評價中心，上海 200433)

《藥物研究技術指導原則》是保證藥物研究和開發過程科學性和規范性的技術文件。結合《藥物研究技術指導原則》，修訂更新教材，豐富授課內容，開展相關實驗，拓展前沿知識，可使指導原則的科學性、理論性和課程的專業性、實踐性有機地得到統一。

藥物研究技術指導原則;新藥研究與評價;教學

新藥研究的全過程是一項需要多學科、多部門協作才能完成的復雜的系統工程，新藥研究與評價主要講授包括新藥從發明到批準投產上市，從藥學、藥理學、毒理學和臨床醫學等以新藥注冊為目的各方面的系統綜合評價過程。主要內容包括新藥評價概論、新藥的藥學評價、新藥臨床前藥理學評價、新藥臨床前毒理學評價、實驗研究的評估、新藥臨床研究、新藥研究中的統計學、藥品注冊、新藥評價的組織管理和新藥研究與開發等[1]。課程涉及面廣，信息量大，新進展多，并且與藥事法規如《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》以及化學藥物、中藥和天然藥物研究技術指導原則等密切相關[2]。

經過多年實踐與建設，我國新藥審批法規已日趨完善。除《藥品注冊管理辦法》及其后的補充規定外，在原來制訂的化學新藥研究指導原則、藥理學研究指導原則、毒理學研究指導原則和臨床研究指導原則等基礎上，國家食品藥品監督管理局又修訂發布70多份指導原則。藥物研究技術指導原則是藥物監督管理部門、申請方和研究者對相關技術問題達成的共識，以保證藥物研究和開發過程的科學性、規范性的指導性技術文件，旨在幫助和指導新藥研制單位用科學、規范的方法和程序開展新藥研究工作，它們雖不是法規，卻是很重要的前人科學實踐的經驗總結，同時也是藥品管理機構、藥品審評機構審批新藥的依據。認真學習指導原則，融指導原則于新藥研究與評價的教學中，以提高新藥研究與評價的教學質量。

1 結合指導原則修訂教材

《新藥臨床前研究指導原則匯編》是1993年由當時的衛生部藥政局頒布，一方面是保證藥物研究的規范性和科學性，另一方面是消除研制者和評審者之間或是不同評審者之間的分歧。以往教材中均參考93版的新藥臨床前研究指導原則匯編編寫新藥的藥學評價、新藥臨床前藥理學評價和新藥臨床前毒理學評價等內容。

國家食品藥品監督管理局藥品審評中心于2003年7月啟動了《藥物研究技術指導原則》的起草與修訂工作。到2011年2月底已經頒布的指導原則，化學藥物有29個，中藥天然藥物有13個，生物制品有26個，綜合學科有6個，起草和送審的共有3個，中心批準的審評一般原則有6個，技術標準或技術要求包括中藥和化藥共有13個。在新編教材中，按照指導原則的相關內容對教材部分進行修訂。如在新藥的藥學評價中，根據生物制品質量控制分析方法驗證技術一般原則、人用單克隆抗體質量控制技術指導原則、人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則、人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則和變態反應原(變應原)制品質量控制技術指導原則，新增生物技術藥物的藥學評價一節，講述生物技術藥物的質量控制。在新藥臨床前藥理學評價中，新引入2006年國家食品藥品監督管理局頒布的抗HIV藥物藥效學研究技術指導原則和細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評價的技術指導原則。在新藥臨床前毒理學評價中，根據化學藥物一般藥理學研究技術指導原則和中藥、天然藥物一般藥理學研究技術指導原則，把原來在新藥臨床前藥理學評價中的一般藥理學研究歸到新藥毒理學評價當中，并根據人用藥物注冊技術國際協調會(ICH)的《人用藥品的安全藥理學指導原則》，把這一節重新命名為安全藥理學研究。通過以上修訂，使新教材內容更加豐富，條理更加清晰，章節更加合理。

2 結合指導原則講授內容

新藥研究與評價是通過無數具體的試驗和過程完成的，保證每一個試驗和過程的科學性和規范性，是藥物研究與開發的關鍵。指導原則對試驗方法選擇的依據、試驗過程的規范性、試驗的關鍵要素和具體的試驗方法進行了系統闡述。并在關注每一個試驗的規范化過程的同時，主動地研究試驗的方法學問題，為服務于每一個研究目的進行試驗設計和探索。這無疑在保證試驗質量的基礎上，有利于藥物研發中試驗質量控制水平的整體提高，不斷推動試驗科學的發展[3]。

在講述新藥研究與評價課程中，通過緊密結合指導原則，把正確的試驗方法以及規范的藥物研究與開發過程介紹給學生。授課前先介紹本次內容和哪些指導原則相關，有時還把具體指導原則帶到課堂上，課后把相關的指導原則以電子文本的形式留給學生以供參考。在授課內容上，根據指導原則強化或增加了許多內容。如在新藥的藥學評價中，根據藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則，細化了方法學驗證的內容，包括專屬性、線性、范圍、準確度和精密度等內容;根據化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則，補充了化學藥物殘留溶劑等級和殘余量等內容。在新藥臨床前藥理學評價中，根據預防用DNA疫苗臨床前研究技術指導原則和預防用疫苗臨床前研究技術指導原則。明確了疫苗不同于一般的化學藥品，藥理、毒理和藥代動力學的實驗要求具有特殊性。因此，該制品的藥理學實驗主要包括發生作用的原理、生物效價與劑量的關系、免疫程序和接種途徑與效果的關系等。應建立適當的試驗方法評價疫苗的免疫原性。若無法建立動物模型，應建立能驗證該疫苗有效性的體外試驗進行評價。在新藥臨床前毒理學評價中，根據化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則，重點介紹了豚鼠全身主動過敏試驗和大鼠被動皮膚過敏試驗以及光毒性和光過敏性試驗。結合指導原則開展上述章節的授課，內容更加接近實際工作，方法更加科學，研究過程更加規范。

3 結合指導原則開展實驗教學

新藥研究與評價課程許多內容與具體的室驗相關，理論課程占70%，實驗教學占30%。新藥研究與評價的實驗教學是基礎理論課的延伸和拓展，以幫助學生更好掌握和理解課堂上的內容[4]。

根據中藥、天然藥物和化學藥物急性毒性試驗技術指導原則，中藥、天然藥物和化學藥物長期毒性試驗技術指導原則，中藥、天然藥物和化學藥物一般藥理學研究技術指導原則，以及化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則，編寫了新藥研究與評價實驗講義。設計的實驗課程有藥物的急性毒性試驗、安全藥理試驗、長期毒性試驗和其它毒性試驗等。

在試驗具體內容上，根據中藥、天然藥物和化學藥物急性毒性試驗技術指導原則，開設急性毒性試驗包括藥物的最大耐受量試驗和藥物的半數致死量試驗，使學生對藥物的急性毒性有了更深入的了解。根據中藥、天然藥物和化學藥物一般藥理學研究技術指導原則，把對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統影響的核心組合(core battery)實驗作為重點，開設了藥物對動物自發活動的影響、閾下劑量戊巴比妥鈉協同試驗、藥物對麻醉動物心血管系統的影響，使學生掌握了核心組合實驗基本做法。根據化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則，開設了藥物光毒性試驗和藥物體外溶血性試驗，把一些屬于其它試驗的內容介紹給學生。

4 結合指導原則介紹前沿

指導原則以科學為基礎，并隨著科學的發展在不斷地更新和擴展。從科學層面來說，不同國家和地區所制定的指導研發和評價工作的技術指南在很大程度上是可以相互借鑒的。到目前為止，歐洲藥品審評局(EMEA)、美國食品藥品監督管理局(FDA)和ICH針對藥品研發與評價中的安全性、有效性和質量控制方面分別制定了大量的指導原則，內容涉及藥品研發、注冊和上市生產的不同階段的各個方面[3]。

我國指導原則的制定也借鑒了國外技術指導原則先進經驗，但所發布指導原則所涉及的領域及其深度與目前藥物研發和評價工作的需求相比還有不足。因此，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心于2009年初啟動了系統地翻譯和轉化國外技術指導原則的工作。內容涉及原料及制備工藝、制劑、臨床藥理學、臨床研究、不同治療領域指導原則和審評質量管理規范等等方面。在授課過程中，結合國外指導原則，給學生介紹藥物研究與開發過程中先進的理念與方法。如在新藥臨床研究中，美國FDA2005年頒布了人體首劑最大安全起始劑量的估算的指導原則，我國2009年6月進行了翻譯，我國2010年11月在網上對健康成年志愿者首次臨床試驗藥物最大安全起始劑量的估算指導原則開始征求意見。結合上述指導原則，在實際授課過程中，既講述了傳統根據動物有毒劑量估算的方法，又給學生介紹了征求意見稿中用人體等效劑量(Human Equivalent Dose，HED)的推導方式。

在新藥臨床前毒理學評價中，藥物依賴性的評價越來越受到各國的重視，各國藥品監管部門近期制定了相關的指導原則，如EMEA在2006年頒布了藥用產品依賴性潛力評價非臨床研究的指導原則，我國國家食品藥品監督管理局2007年頒布了藥物非臨床依賴性研究技術指導原則。美國食品藥品管理局2010年頒布了評價藥物濫用的指導原則草案。根據這些指導原則，在授課過程中除了講述經典的藥物精神和身體依賴性評價方法，還選擇性的講解了體外依賴性試驗、神經藥理學模型和目前技術日趨完善的動物遙測技術在依賴性評價中的應用等內容。

通過以上做法，在教材修訂、授課內容、開展實驗和介紹前沿等方面指導原則和新藥研究與評價課程得到了很好的融合。并且教員及時更新和積累指導原則知識，吃透精神，把握好課程與指導原則的結合點，恰到好處地將指導原則融入教學中，做到既不增加學生的學習負擔，又能與現行指導原則保持一致。同時講述條理分明有所側重。因此，結合指導原則于教學中可使指導原則的科學性、理論性和課程的專業性、實踐性有機地得到統一。

[1]陸國才，姜 華，袁伯俊.新藥評價教學中應貫穿動物福利思想[J].西北醫學教育，2006，14(4):443-444.

[2]陸國才，佘佳紅，袁伯俊.融藥事法規于新藥評價基礎教學中[J].中國醫學理論與實踐，2005，15(10):1466-1467.

[3]邵 穎.指導原則在藥品研發與評價中的不可替代作用[J].中國新藥雜志，2008，17(16):1369-1380.

[4]弓雪蓮，陸國才，毛 煜，等.新藥評價課程實驗教學改革的探索[J].西北醫學教育，2010，18(4):779-782.

Teaching of New Drug Research and Evaluation in Compliance with Guidelines on Drug Research

ZHANG Xiao-dong，LU Guo-cai，MAO Yu，ZHENG Jie-min，JIANG Hua，GONG Xue-lian，MA Xiu-juan
(Center of New Drug Evaluation，Second Military Medical University，Shanghai 200433，China)

The guidelines on drug research are the technical documents to ensure scientific and normative in drug research and development.Teaching of new drug research and evaluation in compliance with guidelines on drug research would be of value in updating textbooks，enriching teaching content，carrying out related experiments，extending the frontier of knowledge，and unifying scientific and theoretical nature of the guidelines as well as professional and practical aspects of the course.

guidelines on drug research;new drug research and evaluation;teaching

G642.0

A

1006-2769(2011)04-0754-03

2011-03-07

第二軍醫大學優秀課程建設項目(2009)

張曉冬(1974-)，男，博士，講師，從事新藥評價科研與教學工作。

陸國才(1965-)，男，博士，教授，從事新藥評價科研與教學工作。