精氨酸與心血管疾病及其運動干預的研究進展①

屈愛靜 郭素麗 王偉

（陜西師范大學體育學院 陜西西安 710062）

精氨酸與心血管疾病及其運動干預的研究進展①

屈愛靜 郭素麗 王偉

（陜西師范大學體育學院 陜西西安 710062）

本文采用文獻資料法，對左型精氨酸(L-Arginine, L-Arg)與心血管疾病以及運動中補充精氨酸對心血管疾病的影響進行了綜述歸納，旨在通過本文的綜合整理能對心血管疾病的治療提供一定的研究價值。

精氨酸 心血管疾病 運動 研究價值

精氨酸是一種半必需氨基酸，體內通常以具有生理活性的左型精氨酸( L- Arginine, L- Arg)的形式來發(fā)揮其生物學功能，其代謝主要有兩種途徑：一是直接或間接參與尿素循環(huán)，即在精氨酸酶作用下，分解為鳥氨酸和尿素；二是參與機體Arg/NO途徑，即在一氧化氮合酶(NOS)作用下，分解為等分子的瓜氨酸和NO。其中NO是一種血管舒張因子，可通過作用于cGMP (鳥苷酸環(huán)化酶)引起平滑肌松弛，血管擴張，血壓降低并抑制血小板聚集、粘附[1]。因此，通過L-Arg/NO代謝途徑轉變成NO，對防治高血壓、動脈粥樣硬化等一系列心血管疾病起到十分重要的作用，而運動與L- Arg補充有機的相結合，也可能成為治療心血管疾病的新靶點。

1 精氨酸與心血管疾病

1.1 精氨酸與高血壓

高血壓患者的內皮細胞會存在不同程度的功能障礙，其表現(xiàn)在乙酰膽堿(Ach)等擴血管物質引發(fā)內皮依賴性血管舒張能力下降，而補充L-Arg可以松弛離體血管。1980年，F(xiàn)urchg ott等[2]首次提出內皮衍生舒張因子( EDRF)概念之后，EDRF又被證實即為NO。俞曉麗等[3]通過測定242例高血壓患者血清中的NO含量發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清中NO的含量與病情嚴重程度有關。NO是內皮細胞合成最重要的血管活性物質，具有強大的擴張血管作用，可能機制是當NO至內膜下的血管平滑肌時，激活血管平滑肌內鳥苷環(huán)化酶，其活性提高，促進磷酸鳥苷環(huán)化產(chǎn)生cGMP，細胞內cGMP的濃度增加，激活依賴cGMP的蛋白激酶，抑制蛋白酶的磷酸化作用，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，細胞內Ca2+濃度下降，收縮蛋白對Ca2+的敏感性減弱，肌細胞膜上K+通道活性下降，致使血管舒張。高連如等[5]報道在原發(fā)性高血壓患者中，給予靜脈滴注平L-Arg均動脈壓明顯降低，心率加快，血漿內皮素(ET)降低，cGMP活性增高。因此，L-Arg不僅可以通過Arg/ NO途徑產(chǎn)生NO，使高血壓癥狀得到緩解，而且還可通過提高心率，增加心輸出量，對血壓起一定的調節(jié)作用。

1.2 精氨酸與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化主要特征是其內膜上有斑塊的形成，內膜的損傷會引發(fā)內皮功能的紊亂，內膜增厚，細胞外基質堆積及脂質堆積。其中血管內皮功能紊亂將會引發(fā)一系列生理學病變，如內皮通透性增加、 血管舒張功能障礙、與內皮生長有關的生長因子和細胞因子異常分泌及調節(jié)異常，血小板黏附和聚集，炎細胞黏附和浸潤，脂蛋白氧化修飾等功能異常[4]。在這種病理狀態(tài)下，會使NOS活性增加，NO以非活性的形式被釋放或被氧化分解，因而，通過提供更多的NO合成的底物L-Arg給內皮細胞，可達到抗動脈粥樣硬化的目的。經(jīng)Arg/NO通路生成的NO，不僅是正常血管組織NO的主要來源，而且也是血管內皮依賴性舒張的主要介導分子。當NO分泌不足時可導致血管內皮功能障礙，血小板、中性粒細胞在內膜黏附、聚集，血管內膜異常增生，并發(fā)生病變[6]。潭小進等實驗也證明了高脂血癥血漿中和動脈粥樣硬化血管壁L-Arg相對不足，補充LArg可增加血管壁L-Arg的含量。另外，L-Arg也可降低血脂膽固醇進而使粥樣硬化斑內膽固醇含量減少，阻止斑塊進展，甚至可使斑塊面積縮小，有研究表明給家兔額外補L-Arg可縮小冠狀動脈斑塊面積和降低斑塊內的膽固醇含量[7]。因此，適當補充L-Arg可使動脈粥樣硬化癥狀的得到改善。

1.3 精氨酸與血栓疾病

血小板的活化是血栓形成的重要疾病機理之一。在血小板內也存在Arg /NO通路，血小板質膜上的L-Arg轉運是血小板Arg/NO通路的一個潛在調節(jié)點[9]。Valera等研究結果表明，人血小板存在一特異的L-Arg轉運系統(tǒng)以提供足夠的L-Arg供內源NO的合成，L- Arg通過一高親和載體介導的過程進入血小板，有Na+依賴性的特點，該轉運系統(tǒng)對Arg有一結合常數(shù)Km和最大轉運速Vmax，具有飽和性，因而，L-Arg的濃度波動對NO的合成起調節(jié)作用。提示L- Arg在控制血栓形成方面具有重要作用。有實驗證明，口服L-Arg后二磷酸腺苷（ADP）誘導血小板[Ca2+]升高的幅度和鈣波動的峰值降低[11]。其原因可能是口服 L-Arg 導致血中L-Arg水平升高，血管內皮細胞釋放NO增多，激活血小板的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使血小板的基礎cGMP升高。另有報道，cGMP可以抑制凝血酶誘導的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa纖維蛋白結合位點暴露。纖維蛋白原受體αⅡbβ3為血小板表面的跨膜糖蛋白，血小板在靜息狀態(tài)下，GPⅡb/Ⅲa胞漿區(qū)的α與β亞基之間有一門冬氨酸和精氨酸形成的鹽橋(D-R)，D-R的存在使GPⅡb/Ⅲa處于非信號轉導狀態(tài)；當鹽橋斷裂時GPⅡb/Ⅲa進入信號轉導狀態(tài)，與纖維蛋白原結合，引起血小板活化、聚集[9]。此外，L-Arg在所有的氨基酸中具有最強的促胰島素分泌的作用，而胰島素也可通過激活血小板鳥苷酸環(huán)化酶，升高血小板內cGMP水平，抑制血小板聚集。因此，L-Arg通過生成NO使其具有抑制血小板聚集、平滑肌細胞增生、單核細胞黏附和黏附分子表達等作用，從而可防止血管壁發(fā)生粥樣硬化和血栓的形成。

1.4 精氨酸與心肌缺血再灌注

機體各種原因造成的局部組織器官的缺血，常使組織細胞發(fā)生缺血性損傷，但在動物試驗和臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)，在一定條件下恢復血液再灌注后，部分動物或患者細胞功能代謝障礙及結構破壞不但未減輕反而加重，因而，將這種血液再灌注后缺血性損傷進一步加重的現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷。

王天輝等[7]通過對高頻閾上電刺激大鼠離體心臟建立離體心肌相對缺血/ 再灌注模型進行研究，結果提示，L-Arg對心肌相對缺血/再灌注損傷具有保護作用，可能機制為：(1)L-Arg可通過促進NO的產(chǎn)生，擴張冠脈，改善微循環(huán)，減輕細胞膜脂質過氧化損傷；(2) L-Arg可通過增加NO的釋放，下調心肌細胞和內皮細胞表面粘附分子的表達，減少中性粒細胞的趨化、粘附，減少CK（肌酸激酶）、LDH（乳酸鹽脫氫酶）的釋放，從而阻止中性粒細胞介導的損傷；(3)L-Arg在體內也參與蛋白質的合成，因此在心肌缺血/再灌注期也可能作為能量轉換的底物，維持ATP 的合成，增加能量供給。此外，在缺血再灌注的離體鼠心缺血前的再灌注液內加入NO前體L-Arg，還可使三磷酸肌醇(IP3)生成減少，肌漿網(wǎng)生成減少，降低細胞內鈣濃度，進而減輕對心肌的損害[12]。在溫血停跳液內加入L- Arg能改善再灌后的左室功能，減少心肌ICAM和E2selectin的表達，減輕血管內皮炎癥反應。因此，補充L-Arg對心臟缺血再灌造成的心肌損傷具有保護效應。

1.5 精氨酸與心力衰竭

心力衰竭是由于心肌收縮能力減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。一般認為，NO會對心肌收縮功能有一定的影響，其作用受NO劑量依賴性雙相反應，當NO的濃度在生理狀態(tài)下時可以促進和維持心肌的收縮功能，但是過高的NO濃度則會使心臟的收縮功能減弱。

有研究報道，在心衰患者及心衰實驗模型中，衰竭的心臟會使NO生物活性下降，NO依賴的冠狀動脈舒張功能受損，eNOS表達減少，認為NO在心衰中發(fā)揮心臟保護作用，NO生物活性的下降 (至少部分因nNOS減少所致)，促進了心臟功能不全。Koifman等報道，12例Ⅱ~Ⅲ級充血性心力衰竭患者在1h內恒速靜脈注入L-Arg20克可明顯升高心輸出量，全身血管阻力及平均動脈壓下降，心率不變，并且用L-Arg治療也改善了心力衰竭患者的血管反應性。提示L- Arg通過其代謝途徑合成NO，可緩解心力衰竭的癥狀。但是，心衰時衰竭心臟iNOS活性及表達增加,而iNOS激活后催化生成高濃度NO，會對心肌造成損傷，其產(chǎn)生病理作用：(1) NO長時間作用于線粒體，不可逆性地抑制線粒體功能，造成細胞能量代謝障礙，導致心功能受損；(2) NO可與氧氣生成 ONOO-，后者是強氧化劑，可造成細胞脂質過氧化，蛋白質酪氨酸硝基化，巰基氧化；ONOO-亦具有負性肌力作用，介導促炎因子引起心功能障礙；(3) NO促進心肌細胞凋亡，導致心功能受損。對于nNOS有研究發(fā)現(xiàn)它可以促進心臟迷走神經(jīng)傳導、增加乙酰膽堿釋放、增強對迷走神經(jīng)刺激的反應性。在對充血性心衰患者進行研究可提示，衰竭心臟nNOS mRNA和蛋白表達增加，活性增強，可能對抗eNOS表達及活性的下降[11]，因而，這也說明L- Arg在充血性心衰心臟功能失調中具有重要的意義。

2 運動、精氨酸與心血管疾病

運動是NO合成的有效刺激因素，一定的運動訓練能使NOS表達增強，NO含量升高。大量研究也證實了適宜的運動對高血壓等心腦血管疾病具有一定防治作用，主要機制是運動增加各種活性物質的釋放進而提高NOS的活性和表達，使NO合成釋放增加。機體會產(chǎn)生大量NO 以滿足血流量增大對NO的需求，L-Arg作為NO的底物其消耗也會增加。Arg/ NO途徑是體內合成NO的主要途徑，血液中的Arg/ NO途徑具有調節(jié)血壓和血流的功能，骨骼肌中Arg/ NO途徑主要參與骨骼肌收縮與代謝的調節(jié)。運動促進NO產(chǎn)生的原因可能是：（1）機體對運動產(chǎn)生了適應性,運動中血流量和血管切壓力增大是NO需求量增加的直接因素；（2）運動能增強NO的氧化作用,促進骨骼肌收縮以及增大血流量[10]。

席翼等研究了耐力訓練對安靜狀態(tài)和短時間漸增負荷下血清氨基酸的影響，結果發(fā)現(xiàn)，安靜狀態(tài)下耐力訓練組血清L-Arg結果發(fā)現(xiàn)，安靜狀態(tài)下耐力訓練組血清L-Arg含量顯著高于對照組，但在短時間漸增負荷的力竭性運動后，耐力訓練組血清L-Arg含量基本上保持不變，而對照組血清L- Arg含量顯著上升。一般認為短期急性運動增加NO的濃度，而長時間訓練則提高血液和骨骼肌生成NO的能力。運動中Arg/NO途徑會受到Arg濃度、NOS活性以及NO代謝滅活三個因素的調控，雖然L-Arg濃度在Arg/NO途徑中不起關鍵作用，但在一些耐力運動中，能將L-Arg與運動訓練有機的結合，可以使骨骼肌，心肌中毛細血管密度增加并且還會促進血管新生。Junichi等[9]通過對大鼠進行為期6周耐力訓練，發(fā)現(xiàn)與訓練組相比，訓練結合補充L-Arg不僅可提高骨骼肌、心肌的毛細血管密度，而且可通過外源性NO上調血管內皮生長因子(VEGF)的蛋白表達，促進血管新生，而訓練組只產(chǎn)生毛細血管密度增大的效應。提示骨骼肌、心肌的毛細血管密度增加以及血管的新生可以預防和改善心血管疾病的發(fā)生。馬運超等研究表明運動時血漿活性物質充分，心血管活性物質可調節(jié)骨骼肌微細血管的密度和加強微細血管的舒縮能力，而血管保持較強的舒縮作用，有利于運動時骨骼肌的血液供應，防止微血管血栓的形成。運動中的NOS既可催化合成NO，也能產(chǎn)生超氧陰離子，張靚等的實驗證明在不同運動負荷狀態(tài)下，L-Arg缺乏時NOS生成超氧陰離子，LArg充足時可減少超氧陰離子的生成。提示補充L-Arg可調控運動中血流量、清除氧自由基，對心肌和血管有一定的保護作用。

另外，在運動中補充L-Arg可通過Arg/Urea循環(huán)維持運動中機體氮平衡，其作為瞇的唯一提供者，能和甘氨酸在瞇基轉移酶的作用下生成胍乙酸,胍乙酸在肝臟經(jīng)甲基化形成肌酸，這為運動中所需肌酸提供了重要來源。因此，補充L-Arg不僅與心血管疾病有治療作用，而且與運動能力也有密切關系。

3 展望

總之，一方面，L-Arg通過Arg/ NO代謝途徑產(chǎn)生NO可改善心血管疾病的癥狀，而運動與L-Arg的有機結合可能在治療心血管疾病方面會有新的突破，但是對于補充L-Arg的時間，量數(shù)以及運動強度大小仍不十分明確，還需要進一步的深入研究。另一方面，L-Arg還可通過自身、前體及其相關代謝產(chǎn)物形成不同代謝途徑，在免疫系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)，生殖系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的研究中也具有重要意義。此外，依據(jù) L-Arg在體內的代謝機制及其生理作用，可能在人類健康與疾病、運動與營養(yǎng)機能調控以及基因表達方面也有很大的前景。

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Exercise, L- Arginine and of Cardiovascular Disease Research

Qu Ai-jing Guo Su-li Wang Wei
(Physical Education Institute,Shanxi Normal University,Shanxi Xi'an 71006)

This paper uses the literature material law to records for the type of left Arginine (L-Arginine,L-Arg)and cardioascular disease, and sports supplement for cardioascular disease Arginine reviewed the effect of induction, this paper aims to the comprehensive consolidation in the treatment of cardiovascular diseases can provide certain research value.

L-Arginine；Cardiovascular disease；Sports；Research value

G804.5

A

2095-2813(2011)12(b)-0009-03

屈愛靜（1986-），女，河南焦作人，在讀碩士研究生，研究方向：運動生理學。

郭素麗（1987-），女，山西長治人，在讀碩士研究生，研究方向：運動生理學。

王偉（1985-），男，陜西戶縣人，在讀碩士研究生。