三維適行放療聯合細胞因子誘導殺傷細胞治療局部晚期非小細胞肺癌80例臨床研究

韓魯軍 張紅欣 石瑞林

（石家莊市第一醫院腫瘤二病區，河北 石家莊 050011）

非小細胞肺癌（NSCLC）約占原發性肺癌患者總數的80%。由于早期診斷較為困難，確診時約40%患者已進入晚期，僅20%左右的患者可以采取手術根治[1]。局部晚期非小細胞肺癌是指尚未遠處轉移，局部腫瘤進展而不能手術的Ⅲ期病變，約占全部非小細胞肺癌的1/3以上，是臨床最常見的疾病階段。放療在局部晚期NSCLC的治療中具有非常重要的作用，但是治療5年生存率只有5%左右，中位生存期約6～11個月[2]。為進一步提高治療效果，石家莊市第一醫院對住院及門診40例局部晚期NSCLC采用三維適行放療（3D-CRT）后聯合細胞因子誘導殺傷細胞（CIK）治療方案，并設40例住院及門診病例單獨采用3D-CRT治療作為對照，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年6月至2009年6月石家莊市第一醫院80例患者，經病理學或組織細胞學證實為Ⅲa期或Ⅲb期非小細胞肺癌（UICC2002分期標準）。卡式評分（KPS）≥70；有可測量或可評價的病灶；無嚴重內科疾病；血常規、肝腎功能正常。將患者隨機分為聯合治療組和對照組各40例，聯合治療組患者男28例，女12例，Ⅲa 18例，Ⅲb 22例，年齡38～75歲；對照組患者男26例，女14例，Ⅲa 19例，Ⅲb 21例，年齡40～77歲。兩組資料具有可比性。

表1 聯合治療組與對照組患者近期療效比較

1.2 治療方法

聯合治療組行3D-CRT聯合CIK治療，對照組行單獨3D-CRT。3D-CRT治療方法：患者取仰臥位，雙手交叉置于頭頂，MED-TEC體膜固定。以治療體位行定位CT掃描，并將CT重建圖像輸入系統，采用上海拓能公司維納斯適行調強放療計劃系統設計治療計劃。靶區定義遵循國際輻射單位和測定委員會（ICRU）62號文件定義，臨床靶區體積（CTV）包括原發灶、同側肺門和縱膈淋巴引流區，CT片肺窗顯示大體腫瘤體積（GTV）外1cm作為邊界。CTV外放1.5cm為PTV。采用4～6個野進行適行放療。治療計劃優先采用劑量體積直方圖（DVH）。計劃照射劑量60～70Gy。每次2～2.5Gy，每天1次，每周5d。CIK治療：三維適形放射治療后，如無嚴重放射性肺炎或其他合并癥，則1周內抽取自體靜脈血行CIK細胞培養，具體過程如下：①包被：用250mL纖維連續片段+100mLCD3+20mLPBS包被過夜。②抽取外周血用Ficol分離并收集單個核細胞，用PDS洗滌3次，將細胞（不少于3×107）懸浮于GT551培養基中。當天加入IFN-r、IL-2 1000U/mL、2%～3%自體血漿。24h后加入rhIL-1、IL-2 100U/mL培養。以后隔天加入IL-2和1%～3%自體血漿。③第6～8天作細菌、真菌、病原體培養。④第10～14天細胞數達到6～8×109時經生理鹽水洗3次，加入1%人血白蛋白生理鹽水中回輸。一般分4～6次回輸，之前半小時予苯海拉明20mg肌內注射。

1.3 觀察指標

近期療效參照WHO實體瘤療效評定標準。完全緩解（CR）：腫瘤全部消失維持至少4周，無新病灶出現；部分緩解（PR）：腫瘤消退50%以上，維持至少4周，無新病灶出現；無變化（NC）：腫瘤消退不足50%，或增大25%以下；病變進展（PD）：腫瘤增大25%以上，或有新病灶出現。總有效率為CR+PR病例占可評價病例的百分數，局部控制率為CR+PR+NC病例占占可評價病例的百分數。生存時間為開始治療之日計算到患者死亡或最后一次隨訪止。在末次隨訪時仍存活者生存時間計算截尾值[3]994-997。

1.4 統計學處理

采用采用SPSS12.0統計軟件進行數據分析，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

聯合治療組患者臨床癥狀均有不同程度緩解，總有效率（CR+PR）明顯好于對照組（χ2=4.53，P＜0.05），見表1。

2.2 中位生存期比較

聯合治療組為21個月，對照組為13個月（P＜0.05）；生存率比較：1年生存率分別為72.5%和47.5%（P＜0.05），2年生存率分別為37.5%和22.5%（P＞0.05）。

2.3 不良反應情況

主要不良反應為放射性肺炎及放射性食管炎，兩組間不良反應無明顯區別（P＞0.05）。

3 討 論

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，居各類腫瘤病死率之首。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的75%～80%，其中1/3的患者屬于局部晚期Ⅲ期（LA-NSCLC），其中約80%已失去手術時機。放射治療對于局部晚期NSCLC是比較重要的手段之一，但由于腫瘤內存在乏氧細胞，使放射敏感性降低，再加上腫瘤周圍正常組織和器官（食管、脊髓和肺）照射劑量的限制，無法繼續增加放射劑量，導致肺癌局控率降低，影響生存率。

放療的基本目標是提高治療增益比，即將放射劑量最大限度集中到病變區域內，殺滅腫瘤細胞，減少或避免周圍正常組織器官不必要的照射[4]。3D-CRT技術較好的改善了腫瘤組織與周圍正常器官的劑量關系，使放射線劑量在三維方向上分布，并與腫瘤靶區高度一致，在對腫瘤組織放療的同時，最大限度保護周圍正常器官，減少局部復發率及并發癥的發生。王穎杰等[5]通過對91例NSCLC患者進行適行放療，結果表明適行放療效果明顯優于常規放療。

細胞因子誘導的殺傷細胞（cytoking induced killer，CIK）是將人外周血單個核細胞在體外通過多種細胞因子共同培養一段時間后獲得的一群異質細胞，其效應細胞主要為CD3+CD56+細胞。該種細胞同時表達CD3和CD56兩種膜蛋白分子，兼有T淋巴細胞的抗腫瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤的優點，又被稱為NK細胞樣T淋巴細胞。CIK細胞可以識別腫瘤細胞，并與腫瘤細胞直接接觸釋放顆粒酶B、穿孔素等直接殺傷腫瘤；同時CIK細胞表達Fas分子，并通過Fas/FasL途徑誘導細胞凋亡；CIK細胞可分泌TNF-α、IFN-γ等炎性細胞因子抑制腫瘤生長并激活免疫系統，提高患者自身抗腫瘤能力[6]。

謝強等[7]研究表明放療聯合CIK明顯提高鼻咽癌患者體內穿孔素和顆粒酶的水平，為CIK聯合放射治療提供了實驗室依據。本組研究結果顯示3D-CRT聯合CIK治療局部晚期非小細胞肺癌近期療效較好，有效率為77.5%，明顯優于單獨三維適行放療組。在中位生存期、1年生存率，聯合治療組均明顯優于對照組，且沒有增加不良反應。因此，3D-CRT聯合CIK是一種治療局部晚期非小細胞肺癌的較好方法。

[1]黃海欣,黃東寧,李桂生.三維適形放射治療配合每周泰素方案治療局部晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].廣西醫科大學學報,2006,23(2):280-281.

[2]王俊超.三維適形放療加甘氨雙哇鈉增敏治療局限晚期非小細胞肺癌的療效分析[J].山東大學學報(醫學版),2009,47(1):91-94.

[3]孫燕.內科腫瘤學[M].北京:人民衛生出版社,2001:640-673.

[4]Nagata Y,Negoro Y,Aoki T,et a1.Clinical outcomes of 3D-conformal hypofractionated single high-dose radiotherapy for one or two lung tumors using a stereotactic body frame[J].Radiat Oncol Biol Phys,2002,52(4):104l-1046.

[5]王穎杰,王綠化,王鑫.91例非小細胞肺癌三維適形放療的臨床分析[J].中華放射腫瘤學雜志,2005,14(4):241-244.

[6]Linn YC,Hui KM.Cytokine-induced NK-like T cells: from bench to bedside[J].J Biomed Biotechnol,2010,2010:435745.

[7]謝強,黃作平,鄒冰心,等.放療聯合細胞因子誘導殺傷細胞對鼻咽癌患者穿孔素和顆粒酶水平的影響[J].腫瘤,2008,28(6):541-542.