698例藥物不良反應報告分析

徐 紅

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院中心藥房，南京 210008

2010年我國藥品不良反應事件報告數量達692904份，與2009年相比同比增長8.4%，藥品不良反應危害相當嚴重。本文通過我院698例ADR報告回顧性統計分析、討論，提示廣大醫務工作者積極探索ADR，并將藥物對患者造成的損害降至最低程度，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料來源與方法

資料來自我院搜集整理的2010年ADR報告698份。運用Excel軟件對患者的性別、給藥途徑、分級及預后、藥物類別、數量及ADR涉及器官和主要臨床表現等信息分類統計分析，并計算ADR發生例次較高的藥品與其用藥頻度（DDDs）的比值（主要類別代表）。規定日劑量（DDD）參考《新編藥物學》第16版推薦的成人常規日劑量高限值或藥品說明書擬定。DDDs＝年消耗總劑量／DDD值，其含義為以DDD為單位的某藥品的消耗量。

2 ADR分級標準

依據國家食品藥品監督管理局（SFDA）的網上ADR呈報系統的分級標準，該標準來源于衛生部公布的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，將ADR分為四類:一般程度、嚴重程度、新的一般程度和新的嚴重程度。一般程度是指輕微的藥品不良反應癥狀或疾病，只造成病人短暫損害，停藥后很快好轉，不需要住院或延長住院時間等情況；嚴重程度則是指危及生命，甚至導致死亡或導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷，產生致癌、致畸、致出生缺陷，導致住院或者住院時間延長或其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的反應。新的一般程度則是指出現藥品說明書中未載明的或與說明書的描述不一致的輕微癥狀；新的嚴重程度則指出現的不良反應的癥狀其發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述更嚴重的情況。

3 結 果

3.1 患者基本概況

698例ADR報告中，男性328例（46.99%）；女性370例（53.01%）。年齡最小10月，最大94歲。

3.2 給藥途徑

698例中靜脈給藥包括靜脈滴注和靜脈肌注528例（75.64%），口服給藥 142例（20.34%），注射給藥 17例（2.44%），其他給藥 11例（1.58%）。

3.3 ADR分級及預后

一般嚴重程度589例，嚴重程度51例，新的一般程度56例，新的嚴重程度2例。患者經停藥、對癥、抗過敏等治療后迅速好轉或治愈。預后好轉413例，治愈285例，無死亡病例。

3.4 引起ADR的藥物種類及其構成比

引起ADR的藥物主要分布在抗感染藥、循環系統藥、抗腫瘤藥、中成藥以及消化系統等其他藥品類。其中抗感染藥是引發ADR最多的種類，出現264例，占37.82%，左氧氟沙星和莫西沙星是其引起ADR最多的兩種藥。循環系統藥有113例，占16.19%，排在第二位，其中氨甲環酸注射液和前列地爾注射液是引起ADR最多的兩種藥。抗腫瘤藥排在第三位，出現92例，占13.18%，異環磷酰胺和鹽酸多柔比星是引起ADR最多的兩種藥。中成藥出現了89例，占12.75%，七葉皂苷鈉和銀杏達莫是引起ADR最多的兩種藥。其他各類藥有140例ADR，占 20.06%。

3.5 ADR的臨床表現

ADR的臨床表現以皮膚及附件損害最常見，主要表現為皮疹、瘙癢、面色潮紅、紅腫等；其次為消化系統反應，主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉，較嚴重為肝功能損害。ADR涉及的器官系統分類及主要臨床表現見表1。

表1 ADR涉及的器官系統分類及主要臨床表現

4 分析與討論

4.1 藥物種類及構成

698例ADR涉及9大類172個藥品，抗感染藥物264例(37.82%)居首，抗微生物藥物中頭孢菌素類和喹諾酮類出現頻次最高。抗感染藥左氧氟沙星是引起ADR的第一位藥物，有73例（10.46%），在報告例數最多的抗感染藥物中，喹諾酮類及頭孢類藥物引起ADR分別為97例 （36.74%）和66例（25.00%）。此類ADR相對發生率高的藥物是左氧氟沙星、莫西沙星。

其次循環系統ADR35種藥物113例（16.19%），位居第二。循環系統藥種類龐大，主要包括凝血；血脂、血糖、血氨代謝；抗心律失常；舒張血管擴張血容量以及改善腦部循環等藥物。此類ADR相對發生率高的藥物氨甲環酸注射液、前列地爾注射液，見表1。

抗腫瘤藥23種92例（13.18%），位居第三，主要包括烷化劑類、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、植物生物堿等，此類ADR相對發生率高的藥物異環磷酰胺、鹽酸多柔比星。

4.2 ADR發生構成比高的藥物

4.2.1 抗感染藥物 抗微生物是治療感染性疾病的重要藥物，ADR的例數和涉及品種均居首位，喹諾酮類藥物因其抗菌譜廣、抗菌活性強、不需皮試、組織滲透性好等特點被廣泛應用于臨床，ADR也不斷升高。左氧氟沙星在喹諾酮類藥物中引起的ADR最多，其次是莫西沙星和環丙沙星。另外，頭孢菌素類和青霉素類抗菌作用相似，但ADR遠比青霉素類藥物多，其原因可能是臨床對青霉素類引起的過敏反應警惕性較高，措施齊全，而對頭孢菌素類認識不足，提示在該類藥物使用前應詳細詢問過敏史、做皮試，對高敏體質患者和特殊患者重點監護。抗感染藥物結構復雜、品種多、臨床應用范圍廣和使用頻率高及不合理用藥問題仍然是醫院抗微生物管理工作的重點。

4.2.2 循環系統 循環系統用藥種類繁多，包括作用于血管、心臟器官等組織的藥物；作用于血細胞、血液中酶的藥物以及一些調節血液成分含量的藥物。由表1可知，凝血藥物氨甲環酸注射液ADR較多，其次為前列地爾注射液。氨甲環酸注射液主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血，引起的ADR多為消化系統反應，可能與其作用機理有關。前列地爾有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、動脈粥樣脂質斑塊形成及免疫復合物的作用，并能擴張外周和冠脈血管。其ADR較多，尤以靜脈炎突出，這是因為前列地爾刺激血管，會產生5-羥色胺和緩激肽，從而產生致炎、致痛作用。正確保存使用的前列地爾，靜脈應用時也可能有少量的PGE1滲漏至脂微球載體外，局部刺激血管，引起輕微的外周靜脈炎。

4.2.3 抗腫瘤藥 抗腫瘤藥中烷化劑類ADR發生率最高，達到24例（26.09%）；其次是抗生素抗腫瘤藥和鉑類配合物，分別為17.39%和16.30%。在烷化劑類抗腫瘤藥中，異環磷酰胺因其抗瘤譜廣，對多種腫瘤疾病均有很好療效，目前廣泛使用。常見的不良反應有骨髓抑制、惡心、嘔吐等，可能與其作用機理有關，因為異環磷酰胺主要是在進入體內經CYP450酶的氧化，得到相關中間產物而發揮作用。鹽酸多柔比星抗瘤譜廣，療效高，其不良反應主要為骨髓抑制、白細胞減少，最嚴重的心臟毒性反應在本次分析中未出現。在鉑類配合物中，順鉑能與DNA結合形成鏈內、鏈間交叉連結，從而破壞DNA的功能，阻止DNA復制，高濃度時也抑制RNA及蛋白質的合成。它抗瘤譜較廣，引起的ADR亦多，常見有骨髓抑制，腎毒性可造成腎小管壞死，神經毒性及消化道毒性反應等。因此在化療的同時，宜采用水化措施，應用利尿劑等減輕腎毒性。

4.2.4 中藥制劑 中藥制劑引起的ADR 89例（12.75%）居第四，其中七葉皂苷鈉、銀杏達莫和生脈注射液靠前。此外，引起ADR的中藥制劑很多都是注射劑，原因可能有:一是中藥注射劑中有效成分復雜，藥材質量不穩定，某些含蛋白質或生物大分子物質易作為過敏原引起過敏反應；二是中藥制劑的純度與中藥材質量、提取工藝、添加劑等有關，特別是制劑中難以除盡的雜質，是引起ADR的重要原因；三是不同廠家的質控水平參差不齊，且在炮制、運輸、儲存中發生理化性質的變化，其降解產物及雜質或不溶性微粒難以控制，極易引起寒顫、發熱、哮喘、胸悶、心慌，甚至過敏性休克的變態反應；四是由于中藥制劑具有作用范圍廣的特點，治療時利用其中一種或兩種作用，其它作用則成為不良反應；五是中藥注射劑除其自身的原因外，還有一部分是不合理用藥（包括不對癥、超劑量、隨意聯用、不按說明書規定的液體或用量稀釋、滴速過快等）所致，以及配伍過程中pH值的變化。

4.3 ADR的相對發生率

由表2可見ADR發生例數最高的是抗感染藥左氧氟沙星73例居首、莫西沙星第四，DDDs分別是第一、第二，ADR例數/DDDs比值分別排第九、第八，說明抗感染藥用藥頻度很高，臨床使用范圍很廣所致。而抗腫瘤藥異環磷酰胺、鹽酸多柔比星ADR發生例數分別是22例、排第四和10例排第七，但DDDs分別排第十、第九，ADR例數/DDDs比值分別是第一、第二，說明抗腫瘤藥用藥頻度最低，而其ADR相對發生率最高。

4.4 減少ADR發生率的措施

近年來ADR發生率不斷升高，必須采取有效的方法來減少ADR的發生。在臨床用藥中，可以從以下幾方面來防止ADR的發生:①對于醫務人員:應熟悉具體藥物的不良反應資料，特別是剛上市或新引進的藥物，多閱讀藥物說明書及文獻資料。②注意給藥方法:臨床上應根據患者病情選擇合適的給藥方式，盡量減少靜脈給藥方式的比率。③注意給藥過程監測:化療藥物多用靜脈給藥方式，藥物作用及ADR出現迅速強烈如紫杉醇的超敏反應，要嚴密觀察最初給藥后10 min有無呼吸困難、低血壓、血管神經性水腫等。為預防過敏反應，必要時行糖皮質激素、抗組胺藥和組胺H2受體拮抗劑的預處理。④加強抗感染藥物的合理使用:減少或避免預防用藥時間過長、聯合用藥過多、療程過長等情況。如有的患者有多種臟器的疾病，在服用多種藥物時，可能因藥物間的相互作用而引起不良反應。⑤加強中藥制劑的合理使用:注意中藥注射劑的穩定性、藥品純度，消除臨床上中藥注射劑存在的大量濫用、重復給藥、儲藏保管不當、不當聯合用藥。⑥加強中藥生產質量管理:根據不同中藥的成分、不同品種制定出具有可操作性的生產質量標準，使其既可保證質量，又能有效避免ADR的發生。⑦加強ADR事件的監測報告:應增強臨床醫護人員對ADR的責任意識，完善相關監測報告流程，在醫院落實考核獎懲制度，舉辦專題講座和宣傳工作，實施藥師查房制度，提高醫院ADR的監測質量。另外，上報后的反饋工作也應得到重視，以提供和完善藥物的安全性資料，避免或減輕潛在的ADR。同時，有條件的情況下開展血藥濃度測定，提高ADR的監測水平，促進臨床合理用藥。

5 結 語

目前常見的ADR分析是統計ADR的例數，很少考慮ADR嚴重程度和ADR發生率的問題，從臨床用藥安全性的角度來看，ADR發生率和嚴重程度的影響更為重要。要減少ADR就要掌握影響ADR的因素，做到在使用時嚴格控制藥物的適應癥、注意不良反應、配伍禁忌及不同患者、不同病情、不同藥物的防范措施，盡可能避免或減少ADR的發生，保障臨床用藥安全、有效、合理。此外，醫務人員也應提高對藥物ADR及ADR報告機制的全面認識，開展全方位的監測工作，提高ADR的報告質量，為發布藥品安全性預警提供條件。應用中藥時堅持辨證論治原則，嚴格掌握適應證，嚴格控制劑量，消除“中藥是純天然藥物，完全沒有毒副作用、沒有不良反應”的誤區，加強中藥注射劑的合理使用宣傳，盡可能將ADR 發生率降到最低。