Ⅰ期臨床試驗中對受試者安全保障的認識和實踐

錢 薇，周志群，耿 燕，肖大偉

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院I期臨床試驗研究室，南京 210008

I期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，標志著藥物從非臨床研究首次進入早期臨床研究，主要目的是研究新藥對人體產生的影響以及人體對這個藥物的處置過程。通常情況下，受試者為健康志愿者，一般不會獲得任何臨床預期療效，因此切實做好以下幾個環節，以提高試驗質量，保障受試者的健康和安全。

1 試驗前的風險評估

當新藥從臨床前試驗轉化為首次人體試驗（FIH）時，通常這時新藥的耐受性和安全性的不確定性是最高的，必須進行充分的風險評估和風險管理。對每一個新藥進行風險評估的方法各不相同，具體藥物具體分析，沒有統一的程式。在接觸到每一個新藥時，必須仔細研究臨床前試驗報告，對新藥的所有方面（包括:藥物分類、新奇性、種屬特異性、作用方式、效價、劑量/濃度-毒性關系、劑量/濃度-效應關系，試驗分組、試驗人數、劑量遞增模式、給藥途徑、產生可能不良反應的概率及嚴重程度等）進行考慮和評價。一些對身體重要的系統造成嚴重障礙的新藥、激動劑或具有刺激作用的新藥、新作用機制的藥物、具有種屬特異性的新藥、免疫系統靶向劑等被認為是“高風險藥物”。對于高風險藥物可以通過選擇合適的受試者、采取預防措施、降低初始劑量、改變給藥途徑和速率、在同組受試者的給藥順序間設置合理的時間間隔、降低劑量遞增的增量等策略來降低風險［1］。所謂的“高風險藥物”是指在試驗時需要比一般藥物更高度的關注和更專業的技術，并不意味著受試者遇到的危害超出最小風險等級。

2 初始劑量的選擇

確定合適的初始劑量，是FIH未來臨床試驗成功與否的關鍵之一。初始劑量過低，會增加受試者不必要的暴露；初始劑量過高，有可能導致受試者很快就出現不良反應，試驗未獲得充分臨床信息即被迫中止。

常用的健康成人志愿者臨床起始劑量的估算方法有:①改良的Blach Well法:兩種動物急性毒性試驗LD50的1/600及兩種動物長期毒性中出現毒性劑量的1/60，取其中最低者。該方法更多地考慮了試驗藥物的安全性。②Dollery法:最敏感動物的最小有效量的1/50～1/100，或同類藥物臨床治療劑量的1/10。該方法更多地考慮了試驗藥物的有效性。③改良的Fibonacci法:小鼠急性毒性LD10的1/100，或大動物最低毒性劑量的1/40～1/30。④2005年7月，美國FDA發布的指導原則:首先確定每項動物試驗中未觀察到不良反應的劑量（NOAEL），再根據體表面積轉換為人體等效劑量（HED），選取最適合種屬動物的HED，選用合適安全因子計算最大推薦起始劑量（MRSD），最后結合藥理學活性劑量的考慮確定初始劑量［2］。2007年英國和歐盟分別發布了指南，建議對于存在風險影響因素的研究用藥物，也可采用 “最低預期生物效應劑量水平”（MABEL）法［1，3］。 在 MABEL 的基礎上采用適當的安全因子來計算人體初始給藥劑量。根據上述各方法分別計算后，選擇其中的最低劑量作為起始劑量。

我國創新藥物研發能力薄弱，純粹的創新藥物進入臨床較少，更多的是me too（同類）、me better（更優）以及和國外同步進行臨床研發的創新藥物，例如埃坡霉素D、盧比替康等，完全沒有任何參考的創新藥物進行臨床試驗少見。此時應該更多地參考國外已發表的人體臨床藥代試驗結果。可以考慮首先采用較少例數的患者進行小劑量的PK對照研究，比較國內外人體PK行為的差別，再以此為依據選擇起始劑量。

3 知情同意

在受試者簽署知情同意書時，必須嚴格執行“全面告知,充分理解,自主選擇”的原則。具體執行過程為:參加試驗的每一位受試者接受兩輪知情宣講。第一輪安排在體檢前，介紹所有與試驗有關的信息，包括:試驗的目的、試驗的過程和時間安排、藥物的性質、可能的風險、試驗中可能的不適或不便（或痛苦）、在試驗中享有的權利和義務、試驗的注意事項、獲得的經濟補償等。知情告知后，給予受試者充足的考慮時間，自愿簽署已獲得倫理委員會批準的知情同意書。受試者經篩選合格，在試驗前1天的20:00入住Ⅰ期試驗病房。此時進行第二輪知情宣講，向受試者介紹病區環境，著重強調試驗中需要遵守的規定，以及試驗的注意事項，例如:不要隨意進出治療室和采血區，也不要帶其他無關人員進入病區，避免感染和交叉感染；在用藥后的一段時期內（1～3個月）采取措施，避免（配偶）受孕；在試驗后的一段時期內（3個月或更長）不要參加其他的藥物試驗，也不要獻血；試驗藥物可能影響注意力和反應性時，應避免從事需較高注意力和反應性要求的活動。

4 受試者篩選

受試者的篩選應該嚴格按照試驗方案中擬定的入選/排除標準。體檢中個別次要項目數值超出標準值，經臨床醫師判斷沒有臨床意義時，可以納入。作為試驗觀察指標的項目，必須嚴格保證在正常值范圍內，預見到藥物可能會引起的不良事件，在篩選時要嚴格杜絕。例如，在嗎替麥考酚酯分散片的生物等效性試驗中，排除血常規檢查項目超出正常值范圍的受試者，特別是白細胞、淋巴細胞和中心粒細胞計數異常的受試者，此外，由于嗎替麥考酚酯可以增加對感染的易感性，因此，還要嚴格排除有結核史或泌尿生殖系統感染的受試者。

有些受試者受經濟利益的驅使，頻繁在不同醫療機構間參加藥物試驗，甚至有時候冒名頂替。針對這種情況，應采取:①在實驗室內建立受試者電子檔案。受試者在參加試驗后的一段期限內，資料被鎖定，不能參加其他藥物試驗。②嚴格確認受試者身份。③在體檢篩選期采血時，保持警惕，觀察受試者左右前臂是否有針孔痕跡和檢測血細胞計數。④與本區域內其他幾家Ⅰ期藥物臨床研究機構保持聯系，從而保護受試者避免過度的藥物暴露。

5 試驗藥物管理

指定藥師負責試驗藥物的驗收、保存、分發、回收、留樣等工作。驗收藥物時核對藥品名稱、規格、批號與藥檢報告是否一致，檢查包裝、標簽、藥物外觀是否污損變質，確保藥品質量；嚴格按照貯藏條件存放藥物，每日監控環境溫濕度，及時清點賬目；調配使用藥物時安排雙人操作復核，避免差錯。用藥后30分鐘內，監護人員密切觀察受試者是否出現不良反應并及時采取措施。用藥后（至少）24小時內，受試者不能離開病區。

對作用于新的生物靶點的藥物來說，當首次應用于人體，進行Ⅰ期耐受性試驗時，第一天只安排1名受試者使用試驗藥物，在確信這位受試者沒有出現不良反應時，可以安排2～4名受試者在同一天內，按照順序依次使用活性藥物，同樣未發生不良反應，則循序漸進，安排同組的其他受試者參加試驗。為了減少風險，在首次、第二次和之后每次給藥之間設置足夠長的觀察期，至少要覆蓋預期的峰濃度和/或峰效應時間。同一天內給藥間隔的設置要考慮到可能的急性不良反應發生所需的時間。例如:靜脈滴注給藥的間隔應至少為輸液的時間（不少于60分鐘）。在推進到更高劑量組時，也同樣要考慮到不良反應的風險，根據非臨床和臨床PK、PD數據確定組間時間間隔。在所有情況下，各劑量組間的最小間隔至少是 24 小時［1，4］。

6 病區軟硬件設施的建設

監護病房需處于醫院內，且接近ICU的位置，為了與進行研究的新藥的風險程度相匹配，必須進行完備的軟硬件設施建設:

①配備必要的搶救設備、急救藥品和監護設備，指定人員對這些儀器設備進行日常維護保養和校準，確保儀器的正常使用。特別注意檢查急救藥物的保質期和數量。

②改造合并單間病房，使得單個病房內能容納較多的床位，保證受試者在規定的時間段始終處于值班醫護人員的視線中。

③在病房和活動室安裝攝像頭，以便于更好地監護和觀察。房間內配備可調節臥位和移動的病床，床尾配餐板，可供受試者在床上用餐或使用電腦。觀察病房內安裝設備帶，包括:電源插座、床頭燈、呼叫鈴、中心供氧、中心負壓吸引；每個床位之間均有隔簾，能保證受試者的個人隱私；每張床位配備床頭柜；床位間的距離約1.2米，保證緊急情況下各種醫療設備的擺放和正常使用。

④病房內洗手間的門采用彈簧鎖取代插銷，一方面是及時掌握受試者使用洗手間的情況，以便于觀察受試者用藥后的反應；另一方面，一旦受試者在洗手間中發生意外情況，方便急救人員從外部開門進入并及時救治。

⑤病區的大門設置門禁系統，試驗期間，受試者不能自由進出Ⅰ期臨床試驗病區,外出需要經過研究人員的批準，保證受試者的安全。

7 緊急情況預案設置和研究人員培訓

I期臨床試驗研究團隊的基本組成通常包括:醫師、護師、技術人員和后勤支持人員。試驗室設有1名專職的醫師，2名專職護師，根據試驗性質和流程安排，有時還會臨時抽調其他相關臨床科室的醫護人員參與試驗。無論專職或兼職人員，在試驗前均要接受GCP和試驗項目培訓，熟悉試驗方案，熟悉藥物性質，熟悉預期的不良反應及治療對策，熟練掌握醫療急救措施，保證每一位參與試驗的人員明確自己的分工和責任，將受試者的安全和健康放在科學利益之上，牢固樹立“受試者安全第一”的理念。

設定各種緊急情況下的預案，特別是和其他病區的協調，并預先演練，例如獲得急救送達ICU所需時間、選擇最優送達路徑等，以提高醫護急救人員的應急能力。試驗時監測受試者的生命體征數據和重要臟器功能，嚴密觀察不良事件，試驗后需要對受試者進行隨訪（也包括中途退出試驗的受試者）。

8 臨床監護

針對不同的藥物性質和試驗目的，在試驗方案中制訂具體的監護項目，在試驗期間，通過這些措施，評估受試者的健康狀況。當研究者認為受試者的健康有危險時，應勸其退出試驗。

通常的監護措施主要包括:①監測受試者用藥后的生命體征數據和重要臟器功能。②安排血、尿常規檢查以及與試驗相關的特殊項目檢查 （例如:視力、聽力檢查）。③通過觀察和詢問等方式，及時了解受試者用藥后的情況，一旦發生不良事件后，及時判斷和處理。④安排隨訪。設定隨訪時間的長度（一般為末次劑量后的72～120小時）、隨訪頻率（一般為1～2次）、隨訪方法（如電話隨訪）。對于發生不良事件（包括實驗室檢查異常值）的受試者，一直隨訪至正常或接近正常。對于中途退出試驗的受試者，只要其愿意，也應進行隨訪。

9 不良事件（AE）處理

試驗前對受試者可能面臨的風險進行充分的評估，并對可能會出現的不良事件按照嚴重程度進行分級，同時明確各級AE不同的處置方法，預先做好相應準備。例如:1～2級腹瀉，加強觀察；3級腹瀉，靜脈補液；4～5 級腹瀉（嚴重不良事件 SAE），請專科醫師會診或者由醫護人員陪同及時轉ICU救治，必要時，緊急揭盲，便于對癥處理。在確認發生SAE后，研究者及時填寫SAE報告表，2小時內上報藥物臨床試驗機構辦公室，機構辦公室在24小時內報告倫理委員會、申辦方、國家食品藥品監督管理局（SFDA）、省食品藥品監督管理局和衛生行政部門。

計算各級不良事件的發生率，根據試驗方案中終止試驗的標準判斷是否應終止試驗。

10 結 語

研究者必須將“受試者安全第一”的理念貫穿于完整的試驗過程中，嚴格按照以上各項內容進行I期臨床試驗管理，力求有效保障受試者的安全。但是由于新藥臨床研發客觀上存在一定的風險，如果能收集并共享已經研究或在研的臨床試驗信息，特別是不良反應事件，對降低受試者參加臨床試驗風險具有重大的意義。

[1]歐盟EMEA.識別和降低研究用新藥在首次人體臨床試驗中風險的策略指導原則［EB/OL］.[2011-03-15].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=showGuide&id=321.

[2]美國FDA.人體首劑最大安全起始劑量的估算［EB/OL］.[2011-03-15].http://www.cde.org.cn/guide.do?method=showGuide&id=222.

[3]ABPI.Guidelines for phase 1 clinical trials［EB/OL］.［2011-03-11］.http://www.abpi.org.uk/our-work/library/guidelines/Documents/phase1-trial-guidelines.pdf.

[4]ABPI/BIA.Early stage clinical trial taskforce［EB/OL］.［2011-03-14］.http://www.focus-cdd.com/fileadmin/cdd/documents/news/BIAABPI_taskforce2.pdf.