高能聚焦超聲聯合三維適形放療治療晚期肝癌19例

朱紅梅，馬旭輝，苗振靜，馬晶潔，李 霞，翟立廣

肝癌是消化系統發生率最高的惡性腫瘤之一，目前治療方法雖多，但療效有限，高強度聚焦超聲 （high intensity focused ultrasound，HIFU）及三維適形放療（3-DCRT）腫瘤治療系統均是腫瘤的物理治療方法，能取得手術類似的效果，屬于無創治療，較手術有更廣泛的適應證，且有互相增敏的作用。2005-03～2008-07對19例原發性肝癌患者采用HIFU聯合3-DCRT治療，現分析總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組19例。男12例，女7例；年齡30～68歲，平均49歲。所有患者均經組織學檢查證實為膽管細胞性或肝細胞性肝癌。病灶數目：肝細胞性肝癌15例中，12例為單個病灶，3例為多發病灶；膽管細胞性肝癌4例中，病灶均為單發。單發病灶平均直徑（8.31±3.32）cm，多發病灶平均直徑（5.46±2.13）cm。所有患者預計生存期均＞3個月，無抗腫瘤治療禁忌。

1.2 方法

1.2.1 HIFU（北京源德生物醫學工程有限公司 FEP-Br02型）

在機載B超下對腫瘤病灶定位，輸出功率600～1000 W（200～300 V）。 每次治療時間約為 30～60 min，間隔 48 h 重復治療。根據病灶大小確定治療次數及治療范圍，具體參數：①點距0.5 cm；②平均范圍（X-Y軸）在可視腫瘤邊緣；③層距0.8～1.0 cm。所有患者局部腫塊治療共132次，毎例平均6次，治療時密切觀察患者反應，如有必要可降低輸出功率，如皮膚疼痛劇烈者可適當應用鎮痛藥物。

1.2.2 3-DCRT 利用體部三維定位框架及真空墊固定患者體位，腹部5 mm層距CT掃描從橫隔至髂前上嵴水平，以得到病灶及其上下各5～10 cm全部影像資料。將帶有體架的CT掃描結果輸入到計劃系統中 （北京大恒醫療公司STAR-2000），準確勾畫出肝、胃、腎臟、脊髓等重要器官。原發腫瘤臨床靶體積（GTV）為可見腫瘤體積（GTV）邊緣外擴5～8 mm，轉移淋巴結GTV不外擴直接作為GTV，計劃靶體積（PTV）則依據腫瘤的部位在GTV的基礎上外擴8～15 mm。常規分割和 3-DCRT 均為 2 Gy/次，5 次/周， 總劑量 56～60 Gy，5～6周完成。計劃的確定標準：①95%等劑量線覆蓋PTV；②正常組織不超過其最大照射耐受劑量，其中脊髓≤45 Gy，腎臟最大劑量點＜25 Gy，胃腸的劑量＜45 Gy。

1.2.3 評價標準 每周復查AFP、肝功能、血常規情況，治療結束后1月復查肝臟增強CT，之后每3個月復查肝臟增強CT掃描，記錄可測量病灶的變化情況。按照RECTST療效標準為完全治愈（CR）、部分緩解（PR）、穩定（NC）、進展（PD），臨床受益指數=（CR+PR+NC）%。

1.2.4 統計學分析 應用統計軟件SPS11.0進行統計學分析，定量數據采用±s表示，采用t檢驗。

2 結 果

2.1 療效 治療結束后1個月，之后每3個月后復查，根據治療前后的CT片改變評價腫瘤退縮情況。見表1。

表1 原發性肝癌治療前后可測量病灶CT值（±s，cm）

表1 原發性肝癌治療前后可測量病灶CT值（±s，cm）

與治療后3個月比較，★P<0.01

治療前 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月單發病灶 8.31±3.32★ 6.16±2.19 5.37±1.47 5.26±1.41多發病灶 5.46±2.13★ 4.63±1.98 3.78±1.24 3.69±1.21

2.2 不良反應

2.2.1 肝功能變化 治療前有18例肝功能指標異常，治療結束后1周，這19例各項指標均有恢復正常的趨勢，其中2例各項指標均回復正常；放療后AFP均有不同程度的下降，其中有 3例患者放療前 AFP＞500 μg/L，放療后 1周 AFP＜30 μg/L。 見表2。

表2 原發性肝癌治療前后肝功及AFP變化（s）

表2 原發性肝癌治療前后肝功及AFP變化（s）

與治療前比，*P<0.05，△P<0.01

TBIL（μmol/L）AST（U/L）r-GT（U/L）AFP（pg/L）治療前 29.3±2.5 26.1±4.9 98.4±6.7 700±120治療 1周后 16.7±2.3△ 13.8±5.1△ 89.7±5.6* 400±90△

2.2.2 全身及消化道反應 紅細胞、血紅蛋白、紅細胞、血小板治療前、中、后無明顯變化，有9例出現不同程度的全身及消化道反應，表現為乏力、惡心。另外3例無任何不適。見表3。

表3 原發性肝癌治療前后血象變化及全身反應

3 討 論

原發性肝癌發病率在全球男性中居第7位，女性中居第9位[1]，在國內原發性肝癌亦是常見的惡性腫瘤之一，一經發現多數已屬晚期，病死率僅次于胃癌和肺癌。對大多數無手術指征或不愿手術治療的中晚期肝癌，放療和超聲聚焦刀治療作為無創性治療手段除肝TACE術外是最有價值的選擇。

HIFU是利用超聲地位監控的準確性：在聲像圖上大多數肝癌結節的邊界都被清楚顯示故能做到正確引導焦點至靶區，高能量多束超聲波體外發射，通過水介導像腫瘤靶點處穿透并聚焦，從而發生能量轉換使腫瘤靶點部位 （僅為0.5 cm×0.3 cm×0.1 cm）溫度瞬間達到 70～100℃，利用超聲波具有脂肪不過熱，加熱深度較大、穿透指向及聚焦性好，也就是利用高溫、空化效應等物理作用破壞靶組織或腫瘤組織，焦域所在區域即為損傷區，它所致的損傷是造成靶組織凝固性壞死，組織細胞不可逆性破壞，從而達到治療目的。

正常肝臟是放射敏感器官，屬于放射晚反應組織，其放射敏感性僅次于骨髓、淋巴組織和腎臟，且放療不受解剖位置限制，特別是肝門受累的病例。肝癌根治性放療劑量為60 Gy[2]，但正常肝臟耐受量所限，文獻報道全肝照射30 Gy以上發生放射性肝炎和肝纖維化的危險性就急劇上升[3]，常規外照射治療不能給予肝癌根治劑量，因而療效較差。本組用 2 Gy的分次量，1次/d，5次/周，總劑量 56～60 Gy。 放療結束后1周AFP顯著下降，異常的肝功能指標顯著恢復，但影像學尚無變化，證明腫瘤細胞受到根治性劑量照射后生長代謝紊亂，分裂功能喪失，但組織學未出現變化。組織學改變出現在治療結束后2～3個月之后。考慮到肝臟具有較高的分割敏感性，晚期損傷可能會加重，且當腫瘤體積較大時，必須考慮到部分乏氧的克隆源性細胞的存在，在較短的治療時間內其不能很好地氧合，因對放射線抗拒而存活，治療結束后由G0期進入G1期而可能發生腫瘤組織的加速增殖，所以大分割的遠期療效尚有待繼續觀察，故采用常規分割替代大分割治療方法，取得了非常好的療效。

利用高能聚焦超聲聯合三維適形放療同步治療肝癌可起到互相增敏的作用，大大提高了局部晚期肝癌的局部控制率及總有效率，且不良反應不疊加，值得臨床進一步研究。

[1]湯釗猷.現代腫瘤學[M].上海：復旦大學出版社，2009.737.

[2]谷銑之.腫瘤放射治療學[M].北京：中國協和醫科大學出版社，2008.833.

[3]Nagashima T.The study on radiotherapy for hepatocellular carcinoma[J].Nippon Igaku Hoshasen Gakka Zasshi,1980,49（5）:1141.