EASD 第47屆年會回顧

糖尿病診斷篇

區分MODY與1型糖尿病可以很簡單

據統計，約有30%的MODY患者被誤診為1型糖尿病而接受胰島素治療，然而MODY1和MODY3對磺脲類藥物治療敏感。混合餐糖耐量試驗是鑒別MODY和1型糖尿病的金標準，但由于需要對空腹和餐后2小時血樣進行檢測，因此臨床應用具有一定的局限性。

英國研究者發現，測定餐后尿C肽/肌酐比值（UCPCR）也能鑒別MODY與1型糖尿病。研究者稱，在加入硼酸防腐劑后，尿樣在室溫下3天內的C肽/肌酐比都較穩定，而且在家中就餐的餐后樣本檢測結果與混合餐糖耐量試驗90分鐘血清C肽水平具有很好的相關性。患者可以在家中留取標本，次日進行檢測，因此臨床可行性更高。

該研究發現，區分成人中MODY和1型糖尿病的UCPCR理想切點為0.2。在診斷之初，MODY患者與1型糖尿病患者的UCPCR值會有一定的交集，然而后者的UCPCR大約會在2.5年內迅速降至零。而對于未成年人群，研究者認為，餐后UCPCR對區分1型糖尿病和MODY也有價值，尤其是用于排除MODY。UCPCR大于0.79nmol/mmol診斷MODY的敏感度為100%，特異度為78%。研究中有21%的1型糖尿病患者UCPCR也大于0.79nmol/mmol，但他們均處在診斷后5年內。

研究者建議，所有UCPCR低于0.79 nmol/mmol的患者都不應該再進行MODY檢測，而超過該標準的患者在進行MODY檢測前也應先考慮抗體檢測。

【點評】臨床上很多醫生看到幼年起病就迅速做出1型糖尿病的診斷，其實，因為MODY為常染色體顯性遺傳，所以，仔細詢問家族史非常重要。

糖尿病治療篇

HbA1c與CV風險真的呈現J型曲線嗎？

ACCORD和ADDITION研究都提示我們，HbA1c控制水平與心血管風險之間可能存在著J型曲線，即過度強化降糖反而會增加心血管事件發生風險，本次年會上一項來自瑞典的研究進一步證實了這一點，然而事實是否如此呢？

瑞典研究者對近三萬三千名2型糖尿病患者進行了研究，評估HbA1c水平與主要心血管事件（急性心梗、心衰、卒中或心血管死亡）復合終點發生率的關系。

該研究發現，HbA1c在6%～7%之間的復合終點風險比最低，低于6%或超過7%時風險都會增加，接受胰島素治療和口服降糖藥治療的患者中都存在類似的J（或U）型曲線關系，而胰島素治療組的曲線更尖銳。研究者還發現，J型曲線在受教育水平低的患者中更為明顯。

為此，研究者提出，或許今后的糖尿病指南中應該設定一個HbA1c控制低限以確保安全性。不過，在會上的討論環節中，很多人對此結果提出了質疑，有人指出低A1C組的心血管事件較高發生率可能僅僅反映了該組病人病情更重、伴隨疾病更多；也有人指出該研究存在未提供P值等缺陷。

很多專家認為，可能并不存在一個會增加心血管風險的明確的HbA1c低限切點，相反，在HbA1c降低速度上可能存在一個這樣的切點。因此，今后的指南更有可能去警示臨床醫生不要過快降低病人的HbA1c，而不是給出一個特定的HbA1c風險低值。此外，有關受教育程度的結論也需要做進一步的研究。

【點評】無論今后的指南將做出怎樣的改變，在臨床治療中降糖速度不要過快是得到普遍認同的做法，至于HbA1c降到多少合適，根據病人情況制定個體化的標準可能更為靠譜。

降糖與癌癥風險的天平該如何調節

一項回顧性研究發現，使用西他列汀和艾塞那肽的2型糖尿病患者表現出更高的胰腺炎和胰腺癌風險，而且艾塞那肽的使用還與甲狀腺癌存在潛在相關性。研究者指出，盡管基于腸促胰島素的糖尿病藥物近幾年風頭正勁，但仍需警惕其潛在的不良反應，并開展非藥廠支持的前瞻性研究來進一步驗證這類藥物的安全性。

該研究檢索了2004-2009年間美國FDA不良事件報告系統（AERS）中與西他列汀或艾塞那肽相關的胰腺炎、胰腺癌、甲狀腺癌和其他癌癥事件，并將這些腸促胰島素類藥物與其他類型降糖藥作為對照，包括羅格列酮、那格列奈、瑞格列奈和格列吡嗪，比較背痛、尿路感染、胸痛、咳嗽、暈厥等不良事件發生情況。結果發現，相比于對照治療，接受西格列汀或艾塞那肽治療的患者胰腺炎案例報告率增幅超過6倍，胰腺癌事件報告率高出2.5倍以上（艾塞那肽2.9倍，西他列汀2.7倍），而甲狀腺癌事件報告率僅發現艾塞那肽組顯著高于羅格列酮組，其他癌癥事件報告率未見差別。

研究者認為，目前沒有必要對這類新型藥物望而卻步，但醫生在處方時應密切監測病人。盡管ADA和EASD指南都建議將二甲雙胍作為2型糖尿病的一線用藥，但一些醫生會把這類新型藥物用作起始單藥治療，對此類情況，建議加上二甲雙胍，因為有研究顯示二甲雙胍可降低胰腺癌風險。

會上有人對該研究的研究方法和結論提出質疑，尤其是對AERS數據庫的使用，認為會帶來報告偏倚。對自發性報告進行分析無法對已知的胰腺癌風險因素（如肥胖、吸煙、家族史、慢性胰腺炎）進行校正，FDA網站也標明“AERS不能用于計算美國人群的不良事件發生率”。

研究者也承認，該研究并未對急性和慢性胰腺炎報告進行區分，而AERS數據確實存在局限性，其中包括未報告藥物使用時長，但其優勢在于沒有藥廠力量的介入。

就有關腸促胰島素藥物可能增加癌癥發生風險的問題，EASD給出的態度是，盡管對這些藥物安全性存在很多疑問需要解決，但目前并沒有明確證據支持增加發生癌癥風險的觀點，因此無需對這類藥物立即采取行動，患者也不應自行停用正在服用的任何藥物，而應和醫生討論治療方案。

【點評】各大指南所給出的治療流程中都將老藥排在前面，這在一定程度上也是出于安全性的考慮。因此，臨床醫生對于上市不久的新藥在使用時不宜過于積極，還是按照指南的建議去做可能更加穩妥。

胰島素用量過大時，試試分兩部位注射

對于胰島素用量超過2 IU/公斤體重的患者來說，單純增加劑量并不能有效控制血糖。而一項波蘭研究發現，對于存在嚴重胰島素抵抗、血糖控制差的2型糖尿病患者，將較大的胰島素劑量分開，在兩個部位進行注射，不僅能顯著改善血糖控制，還能提高患者滿意度。

這項前瞻性隨機研究將31名2型糖尿病受試者分別分入單部位（15人）和兩部位（16人）胰島素注射組，他們的平均糖尿病病程11±4年，平均每天的胰島素用量為248±39 IU，血糖控制很差，HbA1c超過8%。

兩部位注射組的患者被要求將胰島素劑量等分在身體兩側對稱的皮膚部位進行注射。盡管只是對注射方法進行了簡單的改變，研究者卻發現患者的代謝控制得到顯著改善，12個月后的HbA1c和甘油三酯水平均較基線時顯著降低，患者的滿意度也得到顯著提高。而傳統單部位注射組的HbA1c和滿意度較基線沒有顯著改變。

【點評】這或許的確是個改善血糖控制的好辦法，不僅簡單，而且由于藥物吸收更穩定，安全性也會更高。至于注射次數的增加，相信通過教育和血糖改善的事實會讓患者所接受。

糖尿病一級預防篇

高蛋白飲食方式再遭打擊

在西方，低碳水化合物、高蛋白質飲食（阿特金斯飲食）被認為是一種有效的減肥方法而被廣泛應用。盡管低碳水化合物、高蛋白質和脂肪的飲食在減輕體重和控制血糖方面表現出益處，但已有研究顯示，高蛋白質攝入，尤其是動物蛋白（如肉類加工食品），與2型糖尿病發病風險增加相關。為此，瑞典研究者專門研究了食物種類和組成與2型糖尿病長期風險的相關性。

該研究納入27,140名受試者（年齡45～73歲，其中男性10,550名），入選時均沒有糖尿病。

在1991～2006年間，1,709名受試者診斷2型糖尿病，校正影響因素后，研究者發現了飲食與糖尿病發生率的關系：1）高蛋白質攝入、肉類加工食品攝入多與糖尿病風險增加相關，該相關性與性別無關；2）碳水化合物的攝入與2型糖尿病風險增加無關，但性別差異顯著，高碳水化合物攝入對男性有保護作用，可降低2型糖尿病風險約23%，而對女性無此作用；3）脂肪攝入與糖尿病風險無關，但高脂肪攝入對女性有保護性趨勢；4）無論性別，膳食纖維攝入不增加糖尿病風險，但攝入富含膳食纖維的面包和谷類可顯著降低2型糖尿病發生風險。

研究者認為，總體來說，攝入富含纖維素的面包和谷類可保護性地降低糖尿病發生風險，盡管高蛋白質攝入對短期內的體重減輕和血糖控制有益，但與2型糖尿病發生風險增加有關。

會上也有人提出，該研究為回顧性研究，且飲食數據來自于受試者個人報告，因此具有局限性，雖然高蛋白質攝入可能會通過引起低水平炎癥而促進2型糖尿病的發病，但這種飲食同時也能夠促進體重的減輕，這有可能會抵消掉糖尿病風險的增加，想真正確定哪種作用更強，我們需要開展前瞻性研究。

【點評】雖然根據該研究結果想讓國外指南的飲食建議做出改變還為時尚早，但至少提示我們在給予病人高蛋白飲食時需慎重，而這與我國的飲食建議（不建議采用高蛋白飲食作為減肥方法）似乎不謀而合。

想減肥請做到每口飯咀嚼30次

日本研究者在對肥胖的非糖尿病個體的研究中發現，充分咀嚼可以刺激進餐后胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和多肽YY（PYY）這兩種腸道激素的血漿水平升高。該研究小組去年曾在EASD年會上報告了對22名正常體重成人的類似研究，今年年會上則首次揭示了肥胖個體中的這一效應。

GLP-1和PYY這兩種激素被證實具有控制血糖、甘油三酯和體重水平的作用。在正常個體中，兩種激素的血漿水平在餐后會升高，當然還伴隨著胰島素水平的升高，從而維持血糖的穩定。納入該研究的9名受試者（5名為男性）平均年齡41歲，平均BMI27.2±0.4（在日本，BMI超過25被認為肥胖），平均空腹血糖99±2 mg/dl，平均血壓124/77 mmHg。

禁食12小時后，受試者在早上攝入實驗餐（用時20分鐘），每口食物咀嚼5次。次日，受試者被要求每口食物咀嚼30次。實驗餐包括面包、人造黃油、一個煮雞蛋、水煮蔬菜、一根香蕉和牛奶（總熱量630千卡）。餐前和餐后1小時檢測血漿GLP-1和PYY水平。

研究發現，對于這兩種激素的餐后水平來說，咀嚼30次后的水平要顯著高于咀嚼5次后的水平。研究者猜測，充分咀嚼在控制肥胖者體重方面可能具有顯著的臨床作用，然而充分咀嚼使得兩種激素分泌增加的具體機制尚不清楚。

說明：研究者之所以選擇咀嚼30次作為標準，是因為在日本，咀嚼30次是政府所推薦的預防肥胖的方法。

【點評】我們總告訴病人要細嚼慢咽，這樣可以讓你更快的產生飽感而避免進食過量，但卻一直沒有一個具體的執行標準，該研究或許給了我們很好的提示。不過，我們還是期待有更長時間的隨訪研究，以進一步證實“細嚼慢咽”這個簡單的行為方式對2型糖尿病以及糖尿病前期患者所起的作用。

糖尿病二級預防篇

服藥方法變一變，治療效果大不同

阿司匹林被作為糖尿病患者心血管事件二級預防的必需品，但是其對心血管事件一級預防的效果卻并未得到充分證實，這可能與其血小板抑制作用不充分有關。為此，意大利研究者調查了血糖控制以及其他可能造成低劑量阿司匹林無法24小時充分抑制血栓素A2的因素。

該調查選取了100例每天服用100mg阿司匹林的2型糖尿病患者，在服用阿司匹林后12～24小時內，研究者會每3小時檢測一次受試者的血栓素B2（血栓素A2的水解產物，血小板COX-1活性的標志物），以此評估COX-1活性的動態恢復情況。此外，受試者中的46位患者需接受24小時持續血糖監測，其中33位COX-1恢復速度最快的患者被隨機分入阿司匹林100mg/日（n=11）、200mg/日（n=11）或100mg Bid（n=11）組。結果發現，相比于傳統的阿司匹林100mg/日方案，100mg一天兩次方案對COX-1活性的抑制作用最好，200mg/日方案次之。

研究者推測，阿司匹林一天兩次能夠避免在一天一次方案中見到的血栓素B2抑制不充分，并建議開展大型隨機臨床試驗來檢驗該方案的安全性和有效性。

此外，研究者還擔心阿司匹林一天兩次方案的治療依從性問題，因此認為應開發200mg規格的阿司匹林緩釋制劑。不過也有人認為，對于原本每天就需要服用多種藥物的2型糖尿病患者來說，再多服一次藥并不是什么大問題。

目前，美國、歐洲等指南仍推薦每天服用一次阿司匹林。因此，今后還需要進一步的研究來證實將服用阿司匹林次數增加一次的小改變是否會在心血管終點上產生明顯的差異。

【點評】藥物怎么吃和什么時候吃確實會影響效果，例如，最近有研究顯示，降壓藥晚上服用可能就比早上服用更好。

別讓心臟因血糖控制差而衰竭

糖尿病人群的心衰風險比普通人群高2.5倍，然而以往我們更多的目光放在了降糖對缺血性心臟病的作用上，忽視了心衰問題的嚴峻形勢。來自瑞典的一項全國性研究顯示，在納入研究的八萬多名2型糖尿病患者中，超過13%的人曾因心衰住院，而且住院風險因HbA1c控制水平而異。相比于HbA1c＜6%的患者，HbA1c≥10%的患者因心衰住院的風險增加1.4倍，而HbA1c處于6%～7%或7%～8%的患者因心衰住院風險未見顯著增加。總體來說，HbA1c每升高1個單位，心衰風險增加12%，而男性、高齡和糖尿病病程長會進一步增加心衰風險。

HbA1c (%) 風險比 95% CI<6 (對照) 1 --6～7 0.95 0.83～1.08 7～8 1.05 0.92～1.20 8～9 1.22 1.06～1.41 9～10 1.50 1.27～1.77＞10 2.40 1.99～2.89

會上有人提出，他汀類的廣泛應用使得冠心病患者壽命延長，是否也在一定程度上造成了心衰診斷數量的增加。對此，研究者認為這個理由可能并不能解釋研究結果。

【點評】對于心血管并發癥，我們不能只關注于那些可能致命的疾病（如心梗），對于同樣會影響病人生活質量和增加醫療費用的相對較“溫和”的疾病（如心衰）也應該給予重視。