當歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經病變療效比較的系統評價*

商鐵剛，高 岑，宋俊生，薛曉煥，熊 俊

300193 天津中醫藥大學（高 岑，宋俊生，薛曉煥，熊 俊）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病（DM）累及周圍神經系統的疾病，是DM最常見的三大慢性并發癥之一。其發病率可高達60%～90%[1]，而用神經生理學改變判斷可高達80%～100%[2]。該病由于損害神經部位不同，具有不同的臨床表現，主要為感覺功能異常，突出表現是肢體的疼痛、麻木、蟻行感、發熱、怕冷；也有的表現為下肢單側或雙側活動受限;或肢體軟弱無力，伴不同程度肌肉萎縮等，是DM致殘、致死的主要原因之一。

本病的發病機制目前尚未完全闡明，故長期以來缺乏行之有效的治療方法。西醫除控制血糖外，主要是對癥治療。治療上研究較多的主要有醛糖還原酶抑制劑、神經節苷脂、肌醇、血管擴張劑、抗氧化劑、神經營養性藥物及止痛劑等，但多因不良反應較多而限制了臨床應用。中醫藥在本病治療上的優勢因而凸顯出來。

中醫古籍中，無糖尿病周圍神經病變的確切病名，多數學者將其歸為“血痹”、“脈痹”等范疇，也有認為屬“痿證”者。究其病因，多屬氣虛血瘀，脈絡痹阻為患。當歸四逆湯源于漢代名醫張仲景撰著的《傷寒雜病論》，用于治療血虛受寒，寒凝經脈，血行不暢之手足厥寒，以肌膚麻木不仁、疼痛、脈澀為主要癥狀，與DPN臨床表現相符。當歸四逆湯由當歸、桂枝、芍藥、細辛、甘草、通草、大棗組成，溫而不燥，補而不滯，具有養血與通脈兼施之功。現代藥理表明，本方可顯著延長小鼠凝血時間、凝血酶時間、血漿復鈣時間，顯著降低大鼠全血比黏度，抑制動靜脈旁路血栓形成，降低大鼠血小板凝聚性，促進小鼠自身皮下血腫吸收，有顯著活血化瘀作用，此外還有鎮痛、消炎等作用[3]。目前已有報道用該方加減治療DPN取得了較好療效。但是截至目前，國內外尚缺乏本方治療糖尿病周圍神經病變的系統評價。鑒于此，本研究按照系統評價的研究方法，比較當歸四逆湯與西藥治療DPN的療效差異，為臨床應用提供了理論依據和臨床證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種為中文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、病例來源不限。有明確的診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組：采用當歸四逆湯加減（劑量、給藥次數及療程不限）單用或與其他藥物聯合使用。對照組：西藥（劑型、劑量、給藥次數及療程不限）。

1.1.4 結局指標 正中神經傳導速度、腓總神經傳導速度、血糖、血流變、臨床總有效率等各項指標。

1.2 排除標準 研究對象為糖尿病周圍神經病變伴隨其他疾病；重復檢出或發表的文獻；試驗組干預措施同時使用了其他非藥物治療。

1.3 檢索策略 采用計算機檢索，有中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1979～2010年）、中國知網（CNKI，1979～2010年）、維普中文科技期刊數據庫（VIP，1989～2010年）和萬方數據資源系統（WF，1998～2010年），其中中國知網包括中國期刊文獻數據庫、重要會議全文數據庫、碩博學位論文數據庫。不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津中醫藥大學圖書館過刊資料庫。檢索詞為當歸四逆湯、糖尿病周圍神經病變等。所有檢索均截至2010年12月30日。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 兩位評價者獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入試驗的結果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。

1.4.2 質量評價 按照CochraneReviewHandbook5.0推薦使用的質量評價標準：偏倚風險評估工具，包括 6個方面[4]：1）隨機分配方法；2）分配方案隱藏；3）對研究對象、治療方案實施者、結果測量者采用盲法；4）結果數據的完整性；5）選擇性報告研究結果；6）其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6 條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。1）、2）、5）是評估每一篇納入研究的偏倚風險，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結果進行評估，強調同一研究中不同結果受偏倚影響程度不同。兩位評價者交叉核對納入試驗的質量評價結果，對有分歧而難以確定則通過討論或由第三位評價者協助解決。

1.5 統計方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1.1軟件進行Meta分析。各研究間進行異質性檢驗，以P<0.1為檢驗水準，當各研究間無統計學異質性時采用固定效應模型；如各研究間存在統計學異質性時盡可能找出異質性的來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。連續變量采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）；分類變量采用相對危險度（RR），兩者效應量均用95%可信區間（CI）表示，P≤0.05認為差異有統計學意義。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果 按檢索策略和資料收集方法，共查到相關文獻45篇，其中學位論文1篇、行業標準1篇、會議論文1篇、期刊論文42篇。經閱讀文題、摘要、全文后，對文獻進行分析評價，最終納入共10篇隨機對照試驗，共759例患者。具體文獻檢索流程見圖1。

2.2 研究特征見表1。

2.2.1 研究類型 10篇RCT均采用平行隨機對照設計。

2.2.2 研究對象 研究對象均為門診或住院病例。8 項試驗[5－8，10，11，13－14]報道用世界衛生組織（WHO）診斷標準，1項試驗[12]報道用美國糖尿病協會（ADA）診斷標準，其余試驗采用其他診斷標準。

2.2.3 干預措施 試驗組均為單純藥物治療，對照組均為西藥。其中4項試驗[5，12-14]采用當歸四逆湯加減對照甲鈷胺，1項試驗[8]用當歸四逆湯加減配合甲鈷胺對照單用甲鈷胺，其余采用當歸四逆湯加減對照神經營養劑等西藥。

2.2.4 測量指標 所有試驗均計算臨床總有效率，5項試驗[9，11-14]采用神經傳導速度，具體情況見表1。

表1 納入研究的特征

2.3 質量情況 納入試驗質量均不高。納入的10項試驗中，有3項試驗[9，13-14]描述了具體采用的隨機方法，其余試驗均僅提及隨機字樣；所有試驗均未提及分配隱藏及盲法，所有試驗均描述基線情況，其中7項試驗描述了具體基線數據。具體各個試驗的偏倚分析見圖2、圖3。

2.4 正中神經傳導速度（感覺神經） 見圖4。共納入 6 項試驗[5，12，16-17，19，21]，均計算治療前后正中神經傳導速度（感覺神經）差值。詳情見表2。

2.5 腓總神經傳導速度（感覺神經） 見圖5。納入3 項試驗[9，11，13]，均計算治療前后腓總神經傳導速度（感覺神經）差值。詳情見表3。

2.6 臨床總有效率情況評價 見圖6。納入10項試驗[5-14]，均計算治療臨床總有效率。詳情見表5。

圖4 當歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經傳導速度（感覺神經）比較（m/s）

表2 當歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經傳導速度（運動神經）比較詳情

表3 當歸四逆湯與西藥治療DPN正中神經傳導速度（感覺神經）比較詳情

圖6 當歸四逆湯與西藥治療糖尿病周圍神經病變臨床癥狀改善有效率比較

表4 當歸四逆湯與西藥治療DPN臨床總有效率比較詳情

3 討論

本系統評價共納入10項隨機對照試驗，共有759例患者。納入試驗均存在不同程度方法學缺陷。首先，納入試驗均為小樣本試驗，尚無多中心臨床試驗。其次，所有試驗中，僅有3個試驗描述了具體的隨機方法，其余試驗僅提及隨機字樣，其隨機方法可能不充分。再次，所有試驗均未描述是否實施分配隱藏與盲法。上述諸因素都是不利于試驗偏倚控制的方面，因此，需要謹慎看待本評價結果。

當歸四逆湯對照彌可保在改善正中神經傳導速度上尚無優勢，當歸四逆湯單用或與其他西藥合用對照單用西藥在改善腓總神經傳導速度和臨床總有效率上均有一定優勢。可見本方對改善DPN上下肢神經功能均有一定作用。但因文獻質量較低，故需要更多高質量的隨機雙盲對照試驗來進一步證實當歸四逆湯治療DPN的療效。

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