注射用氯諾昔康在不同pH值氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性考察

方寶霞，丁 潔，陳富超，胡 敏，李 鵬*

氯諾昔康為新型非甾體抗炎藥，對環(huán)氧化酶有非選擇性的抑制作用，通過抑制前列腺素合成及激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)啡肽系統(tǒng)而發(fā)揮雙重鎮(zhèn)痛作用［1-6］。臨床上常用氯諾昔康稀釋于0.9%氯化鈉注射液(NS)中靜脈滴注，用于外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛。氯諾昔康是弱酸性化合物，其溶解度表現(xiàn)出較強的pH值依賴性?！吨袊幍洹芬?guī)定NS的pH值范圍為4.5～7.0。氯諾昔康在不同pH值NS中的穩(wěn)定性情況未見文獻報道。為配合臨床合理用藥，本實驗在室溫下(25℃)對注射用氯諾昔康在不同pH值0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性進行了考察，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 DIONEX U-3000高效液相色譜儀(德國戴安)，包括四元低壓梯度泵、二極管陣列檢測器、Chromelenon色譜工作站;pHs-3C型酸度計(上海華僑儀表廠);AEU-210電子天平(日本島津)。

1.2 藥品與試劑 注射用氯諾昔康(北京利祥制藥有限公司，批號:10072552;規(guī)格:8 mg/支);氯諾昔康對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100663-200501);NS(武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限公司，批號:101022105;規(guī)格:250mL/瓶);磷酸二氫鉀(廣東汕頭西隴化工有限公司，分析純);其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件 色譜柱:SinoChrom ODS-BP(150 nm ×4.6 nm，5μm);流動相為甲醇∶0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液(55∶45);流速:0.8mL/min;柱溫:30℃;檢測波長:382 nm;進樣量:20μL。

2.2 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 分別配制氯諾昔康對照品、樣品及空白對照溶液，分別將供試品、對照品及空白溶液，按上述色譜條件進樣20μL，記錄色譜圖，見圖1。在此條件下，氯諾昔康保留時間為10.60min。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密稱取氯諾昔康對照品適量，用流動相配制成濃度為160μg/mL的對照品儲備液。分別精密吸取儲備液0.1、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0mL于10mL的量瓶中，用流動相定容，混勻，各取20μL進樣測定。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、濃度(C)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。氯諾昔康回歸方程:Y=0.6251 C-0.2271(r=0.9996，n=6)。結(jié)果表明，氯諾昔康在1.6～48.0μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4 精密度試驗 精密吸取“2.3”項下16.0μg/mL氯諾昔康對照品溶液 20μL，重復(fù)進樣6次，測定峰面積，結(jié)果RSD為0.21%。

2.5 穩(wěn)定性試驗 配制濃度為16.0μg/mL的氯諾昔康樣品溶液，置于常溫下不避光保存，分別于0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0 h，在上述色譜條件進樣20μL，測定峰面積。結(jié)果氯諾昔康峰面積RSD為 1.13%。說明氯諾昔康樣品溶液在4 h內(nèi)穩(wěn)定。

圖1 色譜圖

2.6 加樣回收率實驗 精密量取已知含量的配伍液3份，分別加入氯諾昔康對照品適量，用流動相稀釋成高、中、低3個濃度的溶液，按上述色譜條件進樣20μL，測定峰面積。代入回歸方程計算濃度及回收率，結(jié)果平均回收率為101.02%，RSD為1.62%。

3 配伍穩(wěn)定性試驗

3.1 配伍液的制備 根據(jù)臨床用藥濃度，分別取注射用氯諾昔康16 mg，用注射用水溶解后，置于不同 pH 值(4.5、5.0、5.5、6.0、7.0)NS 250mL中，在室溫條件下不避光保存。

3.2 外觀、pH 值變化 分別在0、2.0、4.0、6.0、8.0 h觀察外觀變化并測定pH值。所有樣品溶液均淡黃色澄清，無氣泡沉淀產(chǎn)生;pH值結(jié)果見表1。

3.3 相對百分含量變化 分別于不同時間點精密吸取配伍液1.0mL至5.0mL的量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。按“2.1”項下色譜條件進樣20μL，測定峰面積;將不同時間測得的峰面積代入線性回歸方程，計算氯諾昔康含量;以0 h含量為100%，計算各時間點的相對百分含量。見表1。

表1 氯諾昔康與不同pH值NS配伍液時pH值、含量變化情況

4 討論

HPLC法測定氯諾昔康含量的方法已有文獻報道［7-9］，流動相主要為0.05mol/L乙酸鈉溶液(pH 6.0)-甲醇、甲醇-乙腈-磷酸氫二鈉緩沖溶液、磷酸二氫銨水溶液(pH 5.65)-甲醇。本研究以甲醇∶0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液(55∶45)為流動相，流動相組成及操作簡單，氯諾昔康色譜峰與雜質(zhì)色譜峰能獲得很好分離，符合測定要求。

注射用氯諾昔康與不同pH值(4.5～7.0)NS配伍后，混合液含量、pH值與外觀在8 h內(nèi)未見明顯變化。結(jié)果表明，氯諾昔康在pH值4.5～7.0的NS中8 h穩(wěn)定。

氯諾昔康是弱酸性化合物，pH值對其溶解度影響較大。文獻報道，當(dāng)氯諾昔康溶液的pH值＜8.0時，其溶解度降低，溶液容易析出沉淀［9-10］。本試驗表明，注射用氯諾昔康16 mg與不同pH值(4.5～7.0)NS配伍后，配伍液pH值均＞8.0，未見沉淀出現(xiàn)。另外，在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，配制溶解注射用氯諾昔康中，直接選用NS時，氯諾昔康很難完全溶解;而選用滅菌注射用水則溶解完全。

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