β－七葉皂甙鈉治療急性腦梗死的療效觀察

崔 曉 李曉賓△ 董瑞國 張冠群 劉 君

1）江蘇徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐州 221000 2）徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐州 221000

腦梗死后缺血性腦水腫是重要的繼發(fā)性病理改變，與其預(yù)后密切相關(guān)。MRI對組織內(nèi)含水量變化特別敏感，可以對腦組織含水量作定量分析［1］。本研究通過 MRI監(jiān)測急性腦梗死患者梗死后腦含水量的動態(tài)變化，探討β－七葉皂甙鈉對缺血性腦水腫的治療作用。

1 對象及方法

1.1 對象 選取2009－04～2010－10徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者63例，均于發(fā)病24h內(nèi)入院。所有患者隨機(jī)分為2組：（1）治療組：男17例，女16例；年齡57～79歲，平均（61.38±10.8）歲；（2）對照組：男16例，女14例；年齡58～78歲，平均（62.27±14.7）歲。均符合1995年第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有典型臨床癥狀、體征，首次發(fā)病或既往發(fā)病但未遺留神經(jīng)功能缺損，發(fā)病24h后行MRI證實(shí)為大腦中動脈供血區(qū)腦梗死。2組性別、年齡、高血壓史、糖尿病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有入組患者均按腦梗死常規(guī)治療原則進(jìn)行治療，抗血小板聚集及活血化瘀。如伴有顱內(nèi)壓升高，酌情加用甘露醇；伴高血壓者及高血糖者予以控制血壓、血糖。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用β－七葉皂甙鈉，20 mg／d，1次／d，連用10d。

1.2.2 梗死體積及水腫吸收率（△V）的測定：患者在梗死后1d、5d、14d進(jìn)行 MRI掃描。在Flair序列上測量梗死體積，根據(jù)公式計(jì)算出梗死體積及梗死后14d相對于5d的△V。公式分別為：梗死體積＝各層面積之和×（層厚＋層間距）－首尾兩層面積之和×1／2層間距；△V＝（梗死后5d體積－梗死后14d體積）／梗死后5d體積×100%。

1.2.3 各序列信號強(qiáng)度比（SIR）及SIR相對變化率（△SIR）的測定：T1WI、T2WI、Flair、DWI序列分別測量各層梗死區(qū)的平均信號強(qiáng)度（SI）值，并同時測量對側(cè)相應(yīng)區(qū)域的SI，計(jì)算SIR及腦梗死后14d相對于梗死后5d的，△SIR，△SIR＝（梗死后5d的SIR－梗死后14d的SIR）／梗死后5d的SIR×100%。其中T1WI的△SIR取其正數(shù)。

1.2.4 DWI序列相對表觀彌散系數(shù)（rADC）的測定：MRI掃描后工作站處理合成表觀彌散系數(shù)（ADC）圖，測量各層梗死區(qū)及對側(cè)相應(yīng)區(qū)域的的ADC值，并計(jì)算平均rADC。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。各組不同時間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量的方差分析，組間兩兩比較采用LSD法；2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組間梗死體積及△V的比較 見表1。治療組腦梗死后14d的梗死體積顯著小于梗死后1d（P＜0.01）；梗死后14d治療組的腦梗死體積明顯小于對照組（P＜0.05）；治療組梗死后14d相對于5d的△V（21.06±8.37）%，顯著高于對照組 （15.69±7.90）%（P＜0.05）。

表1 2組間梗死體積、SIR及rADC的比較 （）

表1 2組間梗死體積、SIR及rADC的比較 （）

注：與相同時間點(diǎn)對照組比較，＊P＜0.05，▲P＜0.01；與治療組1d比較，△P＜0.01

2.2 2組間各序列SIR及△SIR比較 見表1、表2。梗死后1d，治療組及對照組T1WI序列出現(xiàn)略低信號的梗死灶，其信號強(qiáng)度值較對側(cè)有所降低，SIR均低于100%；至5d時SIR較1d時更低；在14d時有所增高，但仍低于1d時的SIR。腦梗死后1d，T2WI、Flair及DWI序列均出現(xiàn)高信號梗死灶，SIR均明顯高于100%，并呈逐漸增高趨勢，在14d時SIR降低。梗死后1d，2組間各序列SIR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。梗死后5d及14d治療組T1WI的SIR均顯著高于對照組（均P＜0.01），T2WI及Flair序列的SIR均顯著低于對照組（P＜0.05～0.01）。梗死后5d，DWI序列的SIR顯著低于對照組（P＜0.01）；梗死后14d，DWI序列呈高、等、低或混雜信號灶，但SIR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T1WI、T2WI、Flair序列梗死后14d相對于5d的△SIR均顯著高于對照組（均P＜0.05），DWI序列差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組治療14d△SIR比較 （）

表2 2組治療14d△SIR比較 （）

＊P＜0.05

2.3 2組間DWI序列rADC比較 見表1。梗死后5d，治療組梗死區(qū)rADC顯著高于對照組（P＜0.05），而梗死后1d和14d比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

缺血性腦水腫主要分為細(xì)胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫和間質(zhì)性腦水腫。腦缺血時，星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、血小板活化因子等，以及白細(xì)胞聚集、浸潤，蛋白水解酶的作用，自由基及其他效應(yīng)因子，均可導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其基底膜破壞，誘發(fā)血管源性腦水腫。Hiroaki等［2］發(fā)現(xiàn)，腦缺血后膠質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞間隙多種離子濃度改變、滲透壓升高激活了第一信使，繼而活化了膠質(zhì)細(xì)胞蛋白激酶A，使皮質(zhì)水通道蛋白4（AQP4）磷酸化，增加胞膜對水的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫的形成。張新宇等［3］通過在大鼠腦內(nèi)注射微量腫瘤壞死因子－α（TNF－α）發(fā)現(xiàn)，早期就可出現(xiàn)腦水腫，血－腦屏障通透性顯著增加，AQP4明顯上調(diào)，且二者成顯著正相關(guān)，提示TNF－α可通過上調(diào)AQP4的表達(dá)參與腦水腫的形成與發(fā)展。

MRI T1和T2的信號強(qiáng)度值可以反映腦水腫的程度，結(jié)合腦梗死體積的變化，能直觀地反映腦水腫的變化。Flair序列亦稱重度T2WI像，通過對腦脊液的抑制，改善病變與正常組織間的對比，對靠近腦脊液的區(qū)域如皮層、腦室旁的病變的顯示大為改善。DWI是研究細(xì)胞和水分子不規(guī)則運(yùn)動的成像方法。當(dāng)組織中水分子的彌散運(yùn)動受限，引起失相位減少，信號衰減減弱，DWI上呈現(xiàn)高信號強(qiáng)度，反之則表現(xiàn)為低信號。本研究結(jié)果顯示，梗死后1d和5d，分別處于腦梗死急性期（6～72h）及亞急性期（3～10d）早期，DWI序列主要表現(xiàn)為高信號的梗死灶。這是細(xì)胞毒性腦水腫與血管源性腦水腫共同作用的結(jié)果，細(xì)胞毒性腦水腫引起彌散下降與血管源性腦水腫引起T2值升高導(dǎo)致的信號增強(qiáng)，抵消了由于血管源性腦水腫、彌散增加引起的信號強(qiáng)度降低。在腦梗死后14d，處于慢性期（＞10d），DWI上梗死灶信號變化較大，呈高、等、低或混雜不等的信號，部分病灶顯示不明顯，如在DWI序列上測量梗死體積將出現(xiàn)較大的誤差，故本研究統(tǒng)一在Flair序列上測算腦梗死體積，腦梗死進(jìn)入慢性期后，神經(jīng)細(xì)胞大量溶解導(dǎo)致限制性擴(kuò)散減少，彌散增加，血管源性腦水腫導(dǎo)致的T2值升高的影響已逐漸抵消不了彌散增加引起的信號強(qiáng)度的下降，此期信號強(qiáng)度變化并不能反應(yīng)腦內(nèi)病灶實(shí)際含水量的變化。MRI常用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC值）來描述在活體擴(kuò)散成像上觀察到的表觀作用，由于活體組織的ADC值受細(xì)胞內(nèi)外水的黏滯度、細(xì)胞膜通透性等因素影響［4］，因此本研究采用rADC值來評價病變狀態(tài)，因rADC值可使ADC值標(biāo)準(zhǔn)化，可部分消除絕對ADC值的個體差異［5］。

β－七葉皂甙鈉是從中國藥典記載的中藥娑羅子的干燥成熟果實(shí)中提取的三萜皂甙的鈉鹽，目前認(rèn)為，β－七葉皂甙鈉作用機(jī)制主要有以下幾方面：（1）促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)醇分泌，影響前列腺素代謝而發(fā)揮抗?jié)B出、消腫脹作用；（2）對抗炎癥介質(zhì)；（3）穩(wěn)定細(xì)胞膜，恢復(fù)毛細(xì)血管通透性；（4）清除自由基。趙薛旭等［6］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)β－七葉皂甙鈉干預(yù)治療后，大鼠腦缺血區(qū)NF－Кb、ICAM－1蛋白表達(dá)顯著減少，推測β－七葉皂甙鈉可能通過刺激機(jī)體血液中腎上腺皮質(zhì)激素濃度的升高抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。李曉賓等［7］研究發(fā)現(xiàn)，β－七葉皂甙鈉能明顯減輕大鼠腦出血后腦水腫及AQP4的表達(dá)，提示β－七葉皂甙鈉可能抑制AQP4的表達(dá)而減輕腦水腫。周秀麗等［8］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，β－七葉皂甙鈉可明顯減少血腫周圍TNF－α的表達(dá)并減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。本研究顯示，在腦梗死后1d，治療組與對照組的腦梗死體積、各序列梗死區(qū)的SIR、rADC相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而腦梗死后5d，MRI的信號強(qiáng)度為細(xì)胞毒性腦水腫與血管源性腦水腫共同作用的結(jié)果，治療組T2WI、Flair、DWI序列的SIR顯著低于對照組，T1WI序列的SIR、rADC顯著高于對照組，推測β－七葉皂甙鈉對細(xì)胞毒性及血管源性腦水腫均可能有抑制作用。在腦梗死后14d，治療組的梗死體積、T2WI、Flair序列的SIR顯著低于對照組，T1WI的SIR顯著高于對照組，T1WI、T2WI、Flair序列的△SIR、水腫吸收率均顯著高于對照組，說明β－七葉皂甙鈉對缺血性腦水腫有較持久的抑制作用，而DWI序列的SIR、△SIR以及rADC 2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），考慮此期血源性腦水腫已逐漸占據(jù)主要地位，DWI序列的信號已不能反映細(xì)胞毒性腦水腫的實(shí)際情況。根據(jù)本研究結(jié)果，我們推測β－七葉皂甙鈉可能通過抑制腦組織NF－κB活性，下調(diào)ICAM－1蛋白表達(dá)，抑制TNF－α的分泌，降低TNF－α蛋白的表達(dá)，從而降低膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的表達(dá)，減少經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的水含量，抑制細(xì)胞毒性腦水腫，保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能，保護(hù)其對血管內(nèi)皮細(xì)胞分化的調(diào)控功能，加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，保護(hù)血－腦屏障，減少經(jīng)破壞的血－腦屏障進(jìn)入腦組織細(xì)胞間隙的大分子物質(zhì)及水分，抑制血管源性腦水腫。

［1］李曉賓，李傳玲，董瑞國，等 .實(shí)驗(yàn)性出血性腦水腫水通道蛋白4表達(dá)與MRI變化的相關(guān)性研究［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9：996.

［2］Hiroaki Y，Tani K，Kamegawa A，et al.Implications of the aquaporin－4structure on array formation and cell adhesion［J］.J Mol Biol，2006，355：628.

［3］張新宇，孫小川 .腫瘤壞死因子儀誘發(fā)腦水腫的機(jī)制［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，33：432.

［4］Lovblad KO，Laubach HJ，Barid AE，et a1.Clinical experience with diffusion－weighted MR in patients with acute stroke［J］.AJNR，2002，19：1061.

［5］韓鴻賓，謝敬霞.MR擴(kuò)散與灌注成像在腦缺血診斷中的運(yùn)用［J］.中華放射學(xué)雜志，2004，32：364.

［6］趙薛旭，孫國兵，李作漢.β－七葉皂甙鈉對大鼠局灶性腦缺血再灌注后 NF－Кb、ICAM－1、VCAM－1表達(dá)的影響［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，24：540.

［7］李曉賓，鹿寒冰，董瑞國，等.β－七葉皂甙鈉對實(shí)驗(yàn)性腦出血后AQP4表達(dá)及腦水腫的影響［J］.神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生雜志，2009，9：217.

［8］周秀麗，曾光偉，李士坤.β－七葉皂甙鈉對腦出血大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用［J］.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2008，11（4）：27.