Hhcy對腦小血管病患者認知功能的影響

劉海艷 陶中海 魏秀娥 翟羽佳

徐州醫學院第二附屬醫院神經內科 徐州 221006

大量研究已證實高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）是缺血性腦小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）一個獨立的危險因素［1］，而SVD多引起認知功能障礙甚至癡呆，所以Hhcy與血管性認知功能損傷的關系也越來越多的受到關注。本研究測定SVD患者的血漿同型半胱氨酸（homocystine，Hcy）水平及評定認知功能，進一步探討Hcy與SVD患者認知功能的關系及對各種認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 對象 選取2007－03～2010－05我院收治的142例SVD患者，根據認知功能水平將SVD患者分為3組：癡呆（VaD）組27例，簡易智能精神狀態量表（MMSE）評分文盲≤17分，小學≤20分，中學以上≤24分；無癡呆認知功能障礙（CIND）組43例，MMSE評分文盲18～21分，小學21～24分，中學以上25～27分；認知功能正常組72例，簡易智能精神狀態、量表（MMSE）評分文盲≥22分，小學≥25分，中學以上≥28分。

排除標準：（1）顱內大動脈疾病、顱外頸內動脈狹窄、心源性栓塞或其他原因引起的小梗死；（2）皮質或大面積皮質下（＞1.5cm）梗死；（3）各種有明確病因的 LA 改變；（4）已知的卒中前癡呆（不包括血管性癡呆）如帕金森病、老年性癡呆；（5）存在交流障礙而影響認知功能評價者；（6）腎功能異常以及服用影響Hcy代謝的藥物；（7）漢米爾頓抑郁量表＜20分。

1.2 方法

1.2.1 Hcy水平測定：清晨空腹采靜脈血6mL，2mL以5%EDTA冰浴，1／2h內分離血漿，－70℃保存用于Hcy的測定。其余4mL提取血清，用于血脂、血糖、肝、腎功能等生化指標的測定。使用美國 Waters－600E型高效液相色譜儀及RF－10A熒光檢測儀和CR－1B色譜數據處理機、Eorbax×c18（250mm×4.6mm）分析柱進行 Hcy的測定；余生化指標測定由TBA－120FR全自動生化儀完成。

1.2.2 認知功能評定：應用簡易智能精神狀態量表（MMSE）和畫鐘測驗對受試者進行認知功能評定。

1.2.3 影像學評定：白質疏松的評價參考 Wahlund等［2］提出的適用于顱腦CT和MRI的分級方法：0分，無病變；1分，局灶病變；2分，輕度融合性病變；3分，彌漫性病變累及整個區域，伴有或不伴U纖維受累。根據Hassan等［1］評定腔梗的方法進行評定：0分，無病變；1分，≤2個病灶；2分，3～5個病灶；3分，＞5個病灶。

1.3 統計學處理 所有數據均經SPSS 11.5統計軟件包進行處理。正態計量資料的數據以均數±標準差（）表示，非正態計量資料對數轉換成正態分布，以其幾何均數代表其平均水平。分別使用χ2檢驗、方差分析、logistic回歸分析等進行統計分析。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 單因素分析顯示年齡、文化程度、卒中史、Hcy水平、LA總評分、LI評分3組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；其他因素3組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組SVD患者一般臨床資料比較

2.2 血漿Hcy水平與SVD患者認知功能的關系

2.2.1 Hcy及其他變量與MMSE損害關系的Logistic回歸分析：將以上單因素分析顯示有統計學意義的變量作為自變量，MMSE總評分損害為因變量進入多因素Logistic逐步回歸方程。結果顯示Hcy、卒中史、LA、LI是MMSE評分損害的獨立危險因素。Hcy水平升高獨立的與MMSE總評分損害有關（OR值1.044）。見表2。

表2 Hcy及其他變量與MMSE損害關系的Logistic回歸分析

2.2.2 Hcy及其他變量與各項認知損害關系的Logistic回歸分析：分別將定向、注意力及計算力、短時記憶、語言功能損害為因變量，單因素分析有統計學意義的自變量進入多因素Logistic逐步回歸方程。結果Hcy水平升高獨立與定向功能損害、語言功能損害有關（OR值分別1.057和1.040，P＜0.05）。而Hcy水平升高不是注意力及計算力功能損害和短時記憶損害的獨立危險因素（P值分別為0.888、0.437）。見表3。

表3 Hcy與各項認知損害關系的Logistic回歸分析

2.2.3 Hcy及其他危險因素與畫鐘測驗評分損害關系的回歸分析：將畫鐘測驗評分損害為因變量，單因素分析有統計學意義的自變量進入多因素Logistic逐步回歸方程。結果顯示Hcy水平升高是視覺空間知覺及執行功能損害的獨立危險因素，獨立于其他因素（OR值1.251）。見表4。

表4 Hcy及其他危險因素與畫鐘測驗評分損害的Logistic回歸分析

3 討論

Hcy與缺血性卒中關系以往的觀察重點多在對卒中后軀體功能的影響，而近來Hcy水平的升高對卒中后認知功能的影響已成為關注的熱點。若能明確Hcy水平升高與血管性認知功能損害的關系，那么理論上對HHcy進行藥物干預可能達到治療血管性癡呆或延緩進展的作用，所以進一步明確Hhcy對認知功能影響意義重大。因MMSE量表主要側重于皮層功能的檢查，畫鐘測驗在評估視覺空間知覺、書寫運動技能、語義記憶和執行功能等方面均顯示了較好的信度與效度，而SVD患者認知功能損害以執行功能最為嚴重，所以本課題采用MMSE量表和畫鐘測試作為認知功能檢查工具。

Ravaglia等［3］研究發現與 MMSE評分＞28分者相比，評分24～25分者和26～28分者出現Hhcy的風險顯著增高，在校正年齡、病史、飲食和生活習慣等相關因素后這種相關性依然存在。本研究也得出癡呆組患者血漿Hcy水平高于認知功能障礙無癡呆組，而認知功能障礙無癡呆組血漿Hcy水平高于認知功能正常組，與國內外一些研究結果一致［3－4］。SVD的影像學特點為LI伴有或不伴有LA，而LI和LA以及其他血管危險因素可能對認知功能有損傷，并且Hcy水平升高增加患SVD的危險性，為明確Hcy水平升高是否對認知功能損害有獨立危險性進一步做多因素分析。結果顯示在校正年齡、文化程度、卒中史、LA、LI等相關因素后，Hcy水平升高是MMSE總評分損害的獨立危險因素（OR值1.044），提示Hcy水平升高獨立的與認知功能障礙有關，與 Haan等［5］結論一致。

為探討Hcy水平升高對SVD患者各項認知功能的影響，將各項認知功能損害和畫鐘測驗結果損害為因變量進行多因素分析。結果得出Hcy水平升高對定向功能、語言功能以及反映視空間功能、動作的計劃性和執行功能的畫鐘測驗損害均有獨立的危險性，OR值分別為1.057、1.040、1.251）。并且相對于定向功能損害、語言功能損害，Hcy水平升高可能對執行功能損害的危險性更大。而在校正年齡、文化程度、卒中史等相關因素后，Hcy水平升高對注意力及計算力和短時記憶功能的損害沒有獨立性。因本研究對象為SVD患者，而血管性認知功能障礙以執行功能損害最為嚴重，早期記憶力損害相對較輕。因此Hcy水平升高對各項認知功能的影響特點與血管性認知功能障礙的特點相符。而Sachdev等［6］研究得出Hcy水平升高除了主要與卒中患者額葉執行功能損害有關外，還與注意力損害有關，其原因可能與研究對象納入標準不同有關。

Hhcy對認知功能影響的機制尚不完全清楚，目前認為Hhcy對大腦的作用分為血管作用和神經毒性兩大類。本研究對象為SVD患者，所以首先有直接或間接的血管因素。Hhcy可能通過直接或間接的作用導致血管內皮和凝血系統的損害，引起缺血性腦血管病的發生，繼而造成血管性認知功能損害。本研究已證實Hcy水平升高獨立對認知功能有影響，也提示Hcy升高對認知功能的損害除了有血管作用，還可能有對神經細胞的直接毒性作用。研究發現Hhcy能激活N－甲基－D－天門冬氨酸受體，引發鈣超載和氧自由基產生，提高神經元對興奮性毒物敏感性，從而通過促進凋亡和興奮性毒物介導的細胞外毒性作用對神經細胞產生損害［7］。

［1］Ahamad Hassan，Beverley J.Hunt，et al.Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease，acting via endothelial dysfunction［J］.Brain，2003，127：212－219.

［2］Wahlund LO，Barkhof F，Fazekas F，et al.A new rating scale for age－related white matter changes applicable to MRI and CT［J］.Stroke，2001，32：1318－1322.

［3］Ravaglia G，Forti P，Maioli F，et al.Homocysteine and cognitive function in healthy elderly community dwellers in Italy［J］.Clin Nutr，2003，77：668－673.

［4］李波，鄧靜靜 .高同型半胱氨酸血癥與輕度血管性認知損害關系的臨床研究［J］.中國實用神經疾病雜志，2010，13（5）：57－58.

［5］Haan MN，Miller JW，Aiello AE，et al.Homo cysteine，B vitamins，and the incidence of dementia and cognitive impairment：results from the Sacramento Area Lation Study on Aging［J］.Am J Clin Nutr，2007，85（2）：511－517.

［6］Perminder SS Michael JV，Henry B，et al.Homocysteine as a risk factor for cognitive impairment in stroke patients［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2003，15：155－162.

［7］Ho PI，Ortiz D，Rogers E，et al.Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity：glutamate excitotoxicity，kinase hyperactivation and DNA damage［J］.J Neurosci Res，2002，70：694－702.