甘利欣聯(lián)合阿托莫蘭治療腎移植術(shù)后急性肝損害

蒙善東 周結(jié)學(xué) 吳家清 黎程 申升 王建富 焦石 劉東

腎移植術(shù)后需長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑治療，部分藥物(環(huán)孢素、激素)常導(dǎo)致肝功能損害［1］。我院自2002年2月至2009年9月，應(yīng)用甘利欣聯(lián)合阿托莫蘭治療腎移植術(shù)后肝損害70例，取得較好的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2000年2月至2009年9月腎移植術(shù)后肝損害患者70例，所有患者均為首次腎移植手術(shù)，并排除合并糖尿病、心、腦血管疾病及肝臟、膽囊疾病。隨機(jī)為2組，治療組39例，其中男25例，女14例;年齡20～65歲，平均年齡40.5歲;病程1～3個(gè)月;術(shù)后1個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶異常者23例，術(shù)后2～3個(gè)月16例。對(duì)照組31例，其中男20例，女11例;年齡19～66歲，平均年齡39.5歲。所有患者術(shù)前轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素正常，乙肝五項(xiàng)、抗-HCV、乙肝病毒 DNA定量、丙肝病毒DNA定量均在正常范圍。術(shù)后免疫抑制劑應(yīng)用:環(huán)孢素膠囊5mg/kg，以后根據(jù)環(huán)孢素濃度調(diào)整用量，驍悉1000 mg/d，術(shù)中術(shù)后2 d分別給予甲基強(qiáng)的松龍(MP)500mg沖擊治療，以后口服強(qiáng)的松片30mg/d。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 藥物性肝損傷定義:采用1990年國(guó)際標(biāo)準(zhǔn):血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或結(jié)合膽紅素(CB)升高至正常值上限2倍以上或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(AP)和總膽紅素(TB)同時(shí)升高，其中一項(xiàng)指標(biāo)高于正常值上限2倍以上。排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨細(xì)胞病毒性肝炎，酒精性肝炎等。

1.3 治療方法 治療組:給予甘利欣注射液(廠家:江蘇省正大親情藥業(yè)有限公司，批號(hào):1108152)30ml加入10%葡萄糖250ml靜脈滴注，1次/d，連用14 d;阿托莫蘭(廠家:重慶藥友制藥有限公司，批號(hào):1107020)1.2 g加入10%葡萄糖250ml靜脈滴注，1次/d，連用14 d為1療程。對(duì)照組選用維生素C 2.0 g+肝泰樂(lè)注射液1.0 g加入5%葡萄糖250ml靜脈滴注，1 次/d，連用14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 患者在治療前、治療后檢測(cè)肝功能(包括血清ALT、CB、AST、AP 和 TB)并觀察其臨床癥狀。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效:主要癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，血清TB及ALT等降至正常;有效:主要癥狀有所好轉(zhuǎn)，血清TB及ALT接近正常;無(wú)效:癥狀無(wú)改善，肝功能無(wú)好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 治療組39例中顯效30例，有效7例，總有效率為94.9%;對(duì)照組31例中顯效17例有效率7例，總有效率為77.4%。2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表 1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前后2組患者臨床癥狀及肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度改善，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而其腎功能指標(biāo)血清肌酐無(wú)明顯變化(P ＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后肝功能、腎功能指標(biāo)比較

表2 2組治療前后肝功能、腎功能指標(biāo)比較

注:與治療前比較，*P ＜0.01

組別 ATL(U/L) AST(U/L)TB(μoml/L)Cr(μoml/L)治療組(n=39)治療前 276±18 182±22 82±6 100±20治療后 49±19* 49±22* 21±16* 100±21對(duì)照組(n=31)治療前 270±19 180±18 83±6 99±20治療后 59±20* 61±21* 33±25*100±20

3 討論

腎移植術(shù)后由于應(yīng)用多種免疫抑制劑的治療，其移植腎存活率明顯提高，但是其藥物的不良反應(yīng)又影響了移植患者的存活率，其中肝功能損害是腎移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，國(guó)外報(bào)道其發(fā)病率約為29%［2］。引起肝損害的原因多以藥物性肝損害為多見(jiàn)，尤其以環(huán)孢素對(duì)肝臟的毒性較大［3］。

對(duì)于腎移植術(shù)后并發(fā)的藥物性肝損害的治療，除要適當(dāng)調(diào)整使用免疫抑制劑的種類和劑量，需及時(shí)給予護(hù)肝治療，甘利欣聯(lián)合阿托莫蘭分別從不同的作用機(jī)制上保護(hù)肝細(xì)胞。

甘利欣(通用名:甘草酸二胺)其主要成分是甘草酸單銨、鹽酸半胱酸銨、甘氨酸。甘草酸單銨對(duì)肝臟類固醇代謝酶有較強(qiáng)的親和力，從而阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，使用后顯示明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)，如抗炎作用、抗過(guò)敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等作用，無(wú)明顯皮質(zhì)激素樣不良反應(yīng)。本品可促進(jìn)膽色素代謝，減少ALT、AST釋放，抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺，抑制細(xì)胞膜磷脂酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽腫性反應(yīng)，抑制自由基和過(guò)氧化脂的產(chǎn)生和形成［4］。

阿托莫蘭(通用名:還原谷胱甘肽)(GSH)是人類細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有硫基(-SH)，是廣泛存在于機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的小分子三肽化合物，廣泛分布于機(jī)體各器官內(nèi)，在肝臟濃度最高。它參與細(xì)胞內(nèi)氨基酸運(yùn)轉(zhuǎn)、糖代謝和DNA合成調(diào)節(jié)，在拮抗外源性毒物、氧自由基損傷、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，維持細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能、抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮著重要的作用［5］。肝細(xì)胞受損時(shí)，給予還原型谷胱甘肽治療，可以為GSH氧化酶提供還原劑，從而抑制或減少自由基產(chǎn)生，并通過(guò)提供活性硫基減少肝細(xì)胞及線粒體膜過(guò)氧化脂質(zhì)體形成，并可活化體內(nèi)抗氧化物岐化酶(SOD)，維持體內(nèi)GSH濃度，化解有害的自由基，增強(qiáng)肝臟解毒功能，穩(wěn)定細(xì)胞膜和線粒體膜，保護(hù)肝細(xì)胞，從而影響肝細(xì)胞的能量代謝。另外其可清除細(xì)胞內(nèi)自發(fā)或酶促反應(yīng)所產(chǎn)生的活性中間產(chǎn)物，從而在細(xì)胞抗氧化物過(guò)程中起保護(hù)作用［6］。另外相關(guān)研究表明，GSH對(duì)移植腎缺血再灌注損傷有明顯保護(hù)作用，促進(jìn)移植腎功能早期恢復(fù)［7］。故阿托莫蘭對(duì)肝、腎等臟器功能有保護(hù)作用。

以上所知，二藥單獨(dú)使用對(duì)藥物性肝損害均有治療作用，聯(lián)合應(yīng)用，具有更好的保護(hù)肝細(xì)胞功能。從本資料結(jié)果分析可知，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明甘利欣聯(lián)合阿托莫蘭治療腎移植術(shù)后藥物肝損害有較好的療效;在臨床應(yīng)用過(guò)程中，未有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，安全可靠，并不需停用抗排斥藥物，對(duì)移植腎功能無(wú)影響，值得臨床推廣應(yīng)用。

1 張國(guó)慶，肖勁逐，車憲平，等.低濃度環(huán)孢素A在腎移植的臨床療效觀察.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2009，12:1111-1113.

2 Lam PW，Wachs ME，Somberg KA，et al.Fibrosing cholestic hepatitis in renal transplant recipients.Transplantation，1996，61:378-381.

3 Mueller EA，Niese D，Mellein B，et al.Cyclosporine microemulsion formulation in transplantion:Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship.J Transplant Proc，1998，30:1694-1696.

4 趙曉燕，劉紅俠，李曉學(xué).甘草酸基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展.陜西中醫(yī)，2006，27:1581-182.

5 茅堯生.還原型谷胱甘肽對(duì)創(chuàng)傷后肝損害的治療.中華創(chuàng)傷雜志，2002，5:287.

6 張大志.還原型谷胱甘肽的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用.藥品評(píng)價(jià)，2006，3:385-390.

7 高文波，翁國(guó)斌.還原型谷胱甘肽對(duì)移植腎功能早期恢復(fù)保護(hù)作用的臨床觀察.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，4:375.