調(diào)強(qiáng)同步放化及輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究

王 嵐 劉 暢 楊長(zhǎng)斌

鼻咽癌是我國(guó)最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，放射治療是其最主要的治療手段，但患者就診時(shí)多為局部區(qū)域晚期，占70% ～80%，單純放療后5年生存率僅為40% ～60%，單純放療效果欠佳，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)40% ～50%［1］。調(diào)強(qiáng)放射治療(irrtensity-modulated radiotherapy，IMRT)技術(shù)的普及應(yīng)用，使局部區(qū)域晚期鼻咽癌的局部區(qū)域控制率和總生存率得到顯著提高，但是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)15% ～25%［2-4］。這使人們開(kāi)始從綜合治療的模式方面探索新的提高療效的途徑。放化結(jié)合作為一種新的治療模式，以較好的療效越來(lái)越得到臨床的肯定和廣泛使用。理論上化療可殺滅體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)化療藥物對(duì)放療還有增加敏感性的作用，放療聯(lián)合化療可提高鼻咽癌的療效。目前對(duì)局部晚期鼻咽癌NCCN指南推薦同期放化療聯(lián)合輔助化療。本研究回顧性分析調(diào)強(qiáng)放療、調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化及調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化+輔助化療治療鼻咽癌的臨床療效及毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 吉林省腫瘤醫(yī)院放療科2007年07月至2007年12月收治的局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者91例，其中調(diào)強(qiáng)放療組(RT)31例，調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化組(DRT)27例，調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化+輔助化療組(PF+DRT)33例，3組患者的一般情況見(jiàn)表1。治療均符合以下條件:①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為WHOⅡ、Ⅲ型初治鼻咽癌患者;②患者分期按AJCC2002標(biāo)準(zhǔn)，均為Ш-Ⅳb期;③KPS評(píng)分≥80;白細(xì)胞≥4.0×109L，中性粒細(xì)胞≥2.0×109L，血小板≥100×109L;肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均在正常值上限的2倍范圍內(nèi);腎肌酐清除率≥60 ml/min，無(wú)其他嚴(yán)重內(nèi)科合并癥及其他惡性腫瘤;④影像學(xué)檢查確診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法

1.2.1 IMRT治療 3組均行鼻咽調(diào)強(qiáng)放療。鼻咽和上頸部靶區(qū)采用全程IMRT技術(shù)照射，下頸部和鎖骨上區(qū)靶區(qū)采用常規(guī)頸前半野技術(shù)照射。按照ICRU50號(hào)及62號(hào)報(bào)告的定義，鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)根據(jù)CT或MR顯示的原發(fā)腫瘤及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)邊界勾畫(huà)，臨床靶區(qū)1(CTV1)為 GTVnx外擴(kuò)5～10 mm，臨床靶區(qū)2(CTV2)為CTV1外擴(kuò)5～10 mm+GTVnd及其所在的和需預(yù)防照射的淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV1和CTV2在接近腦干、脊髓方向勾畫(huà)時(shí)均相應(yīng)縮小至GTVnx和CTV1外2～3 mm;計(jì)劃靶區(qū)(PTV)由調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃系統(tǒng)按不確定因素自動(dòng)生成。鄰近危及器官要求勾畫(huà)腦干、脊髓、視神經(jīng)、視交叉、垂體等。采用同期整合加量方法(SIB)授予靶體積處方劑量 GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2 分別為 68、60 ～66、60、54 Gy，5 次/周，共30次。危及器官限制劑量根據(jù)其與原發(fā)腫瘤之間的位置距離，參照其最小耐受劑量設(shè)定，一般腦干40～50 Gy，脊髓35～40 Gy，視神經(jīng)、視交叉和垂體 30～50 Gy，顳葉40～55 Gy，晶體3～5 Gy，腮腺24～30 Gy，顳頜關(guān)節(jié) 30～50 Gy，下頜骨40～50 Gy。靶區(qū)的劑量要求95%的靶區(qū)體積的劑量(D95)≥處方劑量，治療計(jì)劃的最大劑量應(yīng)在靶區(qū)內(nèi)。

1.2.2 化學(xué)治療 ①調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化組(DRT):調(diào)強(qiáng)放療期間，DDP 25 mg/m2，靜脈滴入，每周1次。②調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化+輔助化療組(PF+DRT):調(diào)強(qiáng)放療期間，DDP25 mg/m2，靜脈滴入，每周1次。調(diào)強(qiáng)放療結(jié)束后3周，行PF方案化療3周期。DDP 30 mg，第1～4天，靜脈滴入。5-Fu 750 mg，第1～5天，靜脈滴入，每3周重復(fù)。停止化療指征:出現(xiàn)3級(jí)及以上黏膜炎超過(guò)7 d，粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱需要抗生素;血小板減少達(dá)4級(jí)需要輸血小板，嚴(yán)重的副反應(yīng)引起放療中斷。

1.3 療效評(píng)價(jià)及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 臨床療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。

3組均以3年總生存率(OS)、無(wú)復(fù)發(fā)生存率(FLF)和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率(FDM)作為觀察終點(diǎn)指標(biāo)。生存時(shí)間從接受治療的第1天開(kāi)始計(jì)算。具體情況見(jiàn)表2。

觀察記錄治療期間骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、肝功能及腎功能改變等治療相關(guān)毒性。根據(jù)國(guó)際常見(jiàn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE v3.0)評(píng)價(jià)治療相關(guān)毒副反應(yīng)。具體情況見(jiàn)表3。

表1 91例局部晚期鼻咽癌患者的一般情況比較

表2 各組治療效果

表3

1.4 隨訪 治療期間每周記錄急性反應(yīng)和腫瘤的消退情況。治療結(jié)束后隨訪主要通過(guò)門診隨診，每3～6個(gè)月復(fù)查1次。在治療后3～6個(gè)月及每年或必要時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、血生化、胸片、B超和MR檢查，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指征時(shí)進(jìn)行胸、腹部CT、同位素骨掃描或PET/CT檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)采用SPSS14.0軟件處理，Pearson chi-Square卡皮爾森卡方檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪時(shí)間自放療開(kāi)始之日計(jì)算，全組病例隨訪截止2010年12月隨訪期9～40個(gè)月，中位隨訪期29個(gè)月，隨訪率100%。

2.2 治療效果 隨訪中出現(xiàn)鼻咽原發(fā)灶復(fù)發(fā)5例，RT組3例，DRT組1例，PF+DRT組1例;頸淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例，RT組1例，DRT組1例;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10例，RT組3例，DRT組4例，PF+DRT組3例;死亡13例，RT組5例，DRT組4例，PF+DRT組4例。各組患者3年總生存率(OS)、3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(FLF)及3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(FDM)見(jiàn)表2。

2.3 治療順應(yīng)性及毒性反應(yīng) 全部100%(91/91)患者按計(jì)劃完成調(diào)強(qiáng)放療。100%(27/27)患者完成7次同期化療，93.94%(31/33)患者完成放療后的3周期化療，6.06%(2/33)患者因白細(xì)胞下降未完成放療后的第3周期化療。3組患者治療急性毒副反應(yīng)具體情況見(jiàn)表3。本研究中，各組一般情況均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，毒副反應(yīng)中骨髓抑制:PF+DRT組及DRT組的反應(yīng)均高于RT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，PF+DRT組的反應(yīng)高于DRT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。胃腸道反應(yīng):DRT組高于RT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，PF+DRT組的反應(yīng)高于DRT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，PF+DRT組高于RT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)肝功能:PF+DRT組高于RT組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，DRT組、RT組組間及PF+DRT組、DRT組組間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

目前鼻咽癌公認(rèn)和有效的根治性治療手段為放射治療，或以放療為主的綜合治療。早期一般采用單純放射治療，晚期采用同步放化療。放療分為常規(guī)放療、適形放療及調(diào)強(qiáng)放療。

同期放化療(concurrent chemoradiotherapy)的優(yōu)勢(shì)在于化療可直接使腫瘤縮小，減輕瘤體負(fù)荷，同時(shí)化療可增強(qiáng)放療的敏感性，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，進(jìn)而提高腫瘤局部消退率，降低局部復(fù)發(fā)率及提高無(wú)瘤生存率。在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，含鉑類的同期放化療方案為當(dāng)前局部區(qū)域晚期鼻咽癌治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，其對(duì)總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率的顯著提高得到了公認(rèn)［5］。所以，本研究用DDP進(jìn)行同期放化療。

輔助化療(adjuvant chemotherapy)的目的在于殺滅放療后局部殘留的腫瘤細(xì)胞及全身亞臨床灶，提高局控率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高長(zhǎng)期生存率［6］。PF方案(DDP+5-Fu)是局部晚期鼻咽癌最經(jīng)典的化療方案，療效確切［7］。

本研究中，各組患者3年總生存率(OS)、3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率(FLF)及3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(FDM)，雖然PF+DRT組優(yōu)于DRT組及RT組，但3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能有二:一是3組均采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，療效好，3組差異小。二是隨訪時(shí)間短，所以療效差異不明顯，可能5年或10年的隨訪時(shí)間能更好的顯示出放化結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。

綜上所說(shuō)，調(diào)強(qiáng)放療+順鉑同步放化+輔助化療已獲得了較好的3年OS、FLF及FDM，值得臨床推廣，在今后的工作中，我們將繼續(xù)隨訪，以觀察患者的遠(yuǎn)期療效。

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