拉米夫定及恩替卡韋治療非何杰金淋巴瘤相關(guān)性HBV再激活的療效對(duì)比研究

黃 晶,陳小蘋(píng),陳學(xué)福,陳文莉

(廣東省人民醫(yī)院感染科,廣東廣州,510080)

近年來(lái)淋巴瘤(NHL)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),并以每年4%的比率遞增,加之治療藥物的不斷發(fā)展,NHL合并HBV感染患者接受化療后乙肝病毒再激活已成為常見(jiàn)的臨床問(wèn)題而受到人們的重視。2005年我國(guó)的乙肝防治指南中指出,在HBV表面抗原陽(yáng)性患者開(kāi)始化療前1周,即開(kāi)始預(yù)防性使用拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療,持續(xù)至化療結(jié)束后4～6周,或根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間。盡管拉米夫定在HBV病毒再激活的預(yù)防和治療上具有優(yōu)勢(shì),但其本身也存在局限性,例如用藥時(shí)間延長(zhǎng)后出現(xiàn)的耐藥和病毒變異等。恩替卡韋因強(qiáng)效、低耐藥在臨床上得到廣泛應(yīng)用,現(xiàn)就本院近4年的HBsAg陽(yáng)性的NHL患者應(yīng)用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療的療效作一回顧性對(duì)比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年6月～2010年6月期間,本院收治的NHL合并HBV感染患者84例(除外抗病毒治療不足3個(gè)月的NHL患者),其中男66例,女18例,平均年齡(47.8±15.5)歲。所有病例在接受化療同時(shí)服用拉米夫定或恩替卡韋抗乙肝病毒治療。84例患者中22例抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103copies/mL,其中16例服用拉米夫定(100 mg/d),6例服用恩替卡韋(0.5 mg/d);62例患者抗乙肝病毒治療前 HBV DNA>103copies/mL,其中38例服用拉米夫定,24例服用恩替卡韋。

乙型肝炎診斷符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì)修訂的慢性病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

病毒學(xué)突破率(病毒學(xué)突破定義為在治療過(guò)程中,相隔1個(gè)月的連續(xù) 2次檢查,血清HBV DNA載量比獲得應(yīng)答后的最低值的上升值均大于1 log210);原發(fā)耐藥率(原發(fā)耐藥定義為核苷(酸)類(lèi)似物治療12周,HBV DNA載量的下降幅度小于1 log210 U/mL);病毒學(xué)突破出現(xiàn)時(shí)間;是否出現(xiàn)病毒突破相關(guān)性肝炎突發(fā)而導(dǎo)致化療中斷(肝炎突發(fā)定義為當(dāng)ALT水平上升大于5倍正常值上限);是否出現(xiàn)肝衰竭;抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL患者觀察基線ALT、HBV DNA,HBV DNA低于檢測(cè)下限(HBV DNA<103copies/mL)時(shí)間。

2 結(jié) 果

觀察拉米夫定的使用時(shí)間6～36個(gè)月,平均18個(gè)月;觀察恩替卡韋使用時(shí)間7～26個(gè)月,平均14.3個(gè)月。

2.1 抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103 copies/mL組的轉(zhuǎn)歸

拉米夫定治療16例患者中1例于第12月出現(xiàn)病毒學(xué)突破,并出現(xiàn)肝衰竭,病毒學(xué)突破率7.14%。恩替卡韋治療6例患者中無(wú)病毒學(xué)突破情況,無(wú)肝炎突發(fā)情況發(fā)生,病毒學(xué)突破率0%。兩者病毒學(xué)突破無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103 copies/mL組的轉(zhuǎn)歸

2.2.1 接受拉米夫定或恩替卡韋治療患者的基線情況及療效比較:分別予以拉米夫定及恩替卡韋治療的2組間在年齡、性別、基線ALT及HBV DNA水平等方面具有可比性,在原發(fā)無(wú)應(yīng)答及肝衰竭發(fā)生率方面未見(jiàn)明顯差異,但在病毒學(xué)突破率及肝炎突發(fā)率方面,拉米夫定治療組明顯高于恩替卡韋治療組,26.3%的拉米夫定治療者因病毒學(xué)突破后隨之而來(lái)的肝炎突發(fā)而需要中斷化療(見(jiàn)表1)。

表1 拉米夫定、恩替卡韋治療HBsAg陽(yáng)性的NHL患者基線情況及抗病毒療效

2.2.2 拉米夫定治療組不同轉(zhuǎn)歸患者的基線情況及HBV DNA陰轉(zhuǎn)時(shí)間比較:就上述抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL組病例進(jìn)一步分析,拉米夫定治療者中發(fā)生病毒學(xué)突破的13例,平均病毒學(xué)突破時(shí)間為(11.3±2.8)月,發(fā)生原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的4例,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答者21例。表2就拉米夫定治療者中病毒學(xué)突破和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的病例基線情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì),3者年齡、基線ALT、基線HBV DNA未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示上述基線信息對(duì)拉米夫定耐藥的提示作用不大。此外,病毒學(xué)突破和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者治療至HBV DNA低于檢測(cè)下限所需時(shí)間分別為(4.1±1.7)個(gè)月和(2.9±1.3)個(gè)月,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.002,P>0.05)。

表2 拉米夫定組病毒學(xué)突破和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者相關(guān)情況＊

3 討 論

我國(guó)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)非何杰金淋巴瘤(NHL)患者HBsAg陽(yáng)性率為24%～77%[1-2]。HBsAg陽(yáng)性的淋巴瘤患者在化療后出現(xiàn)HBV再激活的概率為20%～55%,高于其他腫瘤2～3倍[3-4]。分析其原因,很大程度上是由于化療方案中含有蒽環(huán)類(lèi)和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)。Yeo等[5]報(bào)道淋巴瘤是HBV激活的危險(xiǎn)因子,蒽環(huán)類(lèi)是以劑量相關(guān)的方式在體外刺激HepG2.215分泌HBV DNA,而HBV DNA含有糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件,能促進(jìn)HBV再感染。同時(shí),糖皮質(zhì)激素可以溶解淋巴細(xì)胞,也降低了B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。但多種化療藥物的聯(lián)合引起的機(jī)體免疫功能抑制仍是HBV激活的主要原因。近年來(lái),R-CHOP方案(美羅華、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)作為一線方案治療NHL已被廣泛應(yīng)用。有報(bào)道指出,接受RCHOP方案治療停用預(yù)防性拉米夫定治療后,可發(fā)生延遲性HBV再激活[6]。因此,隨著該方案的廣泛應(yīng)用,HBsAg陽(yáng)性的NHL患者面臨著更長(zhǎng)時(shí)間的抗病毒治療。

拉米夫定預(yù)防和治療HBV再激活的的有效性得到公認(rèn),能明顯降低HBsAg陽(yáng)性的腫瘤患者化療后的HBV再激活率,使發(fā)生率降低79%以上[7]。本研究顯示,抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103copies/mL的患者服用拉米夫定或恩替卡韋均可獲得良好療效,如從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā),拉米夫定則更有優(yōu)勢(shì)。但拉米夫定本身也存在用藥時(shí)間延長(zhǎng)后出現(xiàn)的耐藥和病毒變異局限性。一般而言,YMDD突變常發(fā)生在拉米夫定治療6個(gè)月以后,并隨繼續(xù)治療時(shí)間延長(zhǎng)發(fā)生率逐漸增高。普通慢性乙肝人群拉米夫定初始治療1年時(shí)YMDD突變發(fā)生率為14%～32%,2、3、4年發(fā)生率分別為38%、49%、66%。但本研究中,HBsAg陽(yáng)性的NHL患者平均應(yīng)用拉米夫定11.3個(gè)月的病毒學(xué)突破率高達(dá)34.2%,更有10.5%的患者原發(fā)性不應(yīng)答,由于病毒學(xué)突破,出現(xiàn)肝炎突發(fā),導(dǎo)致26.3%的患者化療中斷。鑒于此,HB-sAg陽(yáng)性的NHL患者比普通慢性乙肝人群有著更高的拉米夫定耐藥率。

相比之下,在本研究中,恩替卡韋有更低的病毒學(xué)突破率及肝炎突發(fā)率,與其他報(bào)道[8]一致,就保證NHL化療的順利進(jìn)行及提高無(wú)事件生存率方面有更好的作用。因此,HBsAg陽(yáng)性的NHL患者接受抗乙肝病毒前如HBV DNA陽(yáng)性,恩替卡韋可能是更好的選擇。

本研究分析發(fā)現(xiàn)抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL服用拉米夫定的患者出現(xiàn)病毒學(xué)突破組和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答及原發(fā)性不應(yīng)答的3部分患者的年齡、基線ALT水平、HBV DNA水平及均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與免疫力正常的乙肝人群不同,本組患者無(wú)法通過(guò)基線情況及HBV DNA低于檢測(cè)下限時(shí)間得到耐藥風(fēng)險(xiǎn)的提示。

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