拉米夫定及恩替卡韋治療非何杰金淋巴瘤相關性HBV再激活的療效對比研究

黃 晶,陳小蘋,陳學福,陳文莉

(廣東省人民醫院感染科,廣東廣州,510080)

近年來淋巴瘤(NHL)發病率呈逐年上升趨勢,并以每年4%的比率遞增,加之治療藥物的不斷發展,NHL合并HBV感染患者接受化療后乙肝病毒再激活已成為常見的臨床問題而受到人們的重視。2005年我國的乙肝防治指南中指出,在HBV表面抗原陽性患者開始化療前1周,即開始預防性使用拉米夫定進行抗病毒治療,持續至化療結束后4～6周,或根據患者病情決定拉米夫定停藥時間。盡管拉米夫定在HBV病毒再激活的預防和治療上具有優勢,但其本身也存在局限性,例如用藥時間延長后出現的耐藥和病毒變異等。恩替卡韋因強效、低耐藥在臨床上得到廣泛應用,現就本院近4年的HBsAg陽性的NHL患者應用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療的療效作一回顧性對比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年6月～2010年6月期間,本院收治的NHL合并HBV感染患者84例(除外抗病毒治療不足3個月的NHL患者),其中男66例,女18例,平均年齡(47.8±15.5)歲。所有病例在接受化療同時服用拉米夫定或恩替卡韋抗乙肝病毒治療。84例患者中22例抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103copies/mL,其中16例服用拉米夫定(100 mg/d),6例服用恩替卡韋(0.5 mg/d);62例患者抗乙肝病毒治療前 HBV DNA>103copies/mL,其中38例服用拉米夫定,24例服用恩替卡韋。

乙型肝炎診斷符合2005年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會修訂的慢性病毒性肝炎診斷標準。

1.2 觀察指標

病毒學突破率(病毒學突破定義為在治療過程中,相隔1個月的連續 2次檢查,血清HBV DNA載量比獲得應答后的最低值的上升值均大于1 log210);原發耐藥率(原發耐藥定義為核苷(酸)類似物治療12周,HBV DNA載量的下降幅度小于1 log210 U/mL);病毒學突破出現時間;是否出現病毒突破相關性肝炎突發而導致化療中斷(肝炎突發定義為當ALT水平上升大于5倍正常值上限);是否出現肝衰竭;抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL患者觀察基線ALT、HBV DNA,HBV DNA低于檢測下限(HBV DNA<103copies/mL)時間。

2 結 果

觀察拉米夫定的使用時間6～36個月,平均18個月;觀察恩替卡韋使用時間7～26個月,平均14.3個月。

2.1 抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103 copies/mL組的轉歸

拉米夫定治療16例患者中1例于第12月出現病毒學突破,并出現肝衰竭,病毒學突破率7.14%。恩替卡韋治療6例患者中無病毒學突破情況,無肝炎突發情況發生,病毒學突破率0%。兩者病毒學突破無統計學差異(P>0.05)。

2.2 抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103 copies/mL組的轉歸

2.2.1 接受拉米夫定或恩替卡韋治療患者的基線情況及療效比較:分別予以拉米夫定及恩替卡韋治療的2組間在年齡、性別、基線ALT及HBV DNA水平等方面具有可比性,在原發無應答及肝衰竭發生率方面未見明顯差異,但在病毒學突破率及肝炎突發率方面,拉米夫定治療組明顯高于恩替卡韋治療組,26.3%的拉米夫定治療者因病毒學突破后隨之而來的肝炎突發而需要中斷化療(見表1)。

表1 拉米夫定、恩替卡韋治療HBsAg陽性的NHL患者基線情況及抗病毒療效

2.2.2 拉米夫定治療組不同轉歸患者的基線情況及HBV DNA陰轉時間比較:就上述抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL組病例進一步分析,拉米夫定治療者中發生病毒學突破的13例,平均病毒學突破時間為(11.3±2.8)月,發生原發性無應答的4例,持續病毒學應答者21例。表2就拉米夫定治療者中病毒學突破和持續病毒學應答及原發性無應答的病例基線情況進行統計,3者年齡、基線ALT、基線HBV DNA未見統計學差異。提示上述基線信息對拉米夫定耐藥的提示作用不大。此外,病毒學突破和持續病毒學應答患者治療至HBV DNA低于檢測下限所需時間分別為(4.1±1.7)個月和(2.9±1.3)個月,差異無統計學意義(F=0.002,P>0.05)。

表2 拉米夫定組病毒學突破和持續病毒學應答的患者相關情況＊

3 討 論

我國的流行病學統計數據顯示,我國非何杰金淋巴瘤(NHL)患者HBsAg陽性率為24%～77%[1-2]。HBsAg陽性的淋巴瘤患者在化療后出現HBV再激活的概率為20%～55%,高于其他腫瘤2～3倍[3-4]。分析其原因,很大程度上是由于化療方案中含有蒽環類和皮質類固醇類。Yeo等[5]報道淋巴瘤是HBV激活的危險因子,蒽環類是以劑量相關的方式在體外刺激HepG2.215分泌HBV DNA,而HBV DNA含有糖皮質激素應答元件,能促進HBV再感染。同時,糖皮質激素可以溶解淋巴細胞,也降低了B淋巴細胞和T淋巴細胞的功能。但多種化療藥物的聯合引起的機體免疫功能抑制仍是HBV激活的主要原因。近年來,R-CHOP方案(美羅華、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松)作為一線方案治療NHL已被廣泛應用。有報道指出,接受RCHOP方案治療停用預防性拉米夫定治療后,可發生延遲性HBV再激活[6]。因此,隨著該方案的廣泛應用,HBsAg陽性的NHL患者面臨著更長時間的抗病毒治療。

拉米夫定預防和治療HBV再激活的的有效性得到公認,能明顯降低HBsAg陽性的腫瘤患者化療后的HBV再激活率,使發生率降低79%以上[7]。本研究顯示,抗乙肝病毒治療前HBV DNA<103copies/mL的患者服用拉米夫定或恩替卡韋均可獲得良好療效,如從經濟學角度出發,拉米夫定則更有優勢。但拉米夫定本身也存在用藥時間延長后出現的耐藥和病毒變異局限性。一般而言,YMDD突變常發生在拉米夫定治療6個月以后,并隨繼續治療時間延長發生率逐漸增高。普通慢性乙肝人群拉米夫定初始治療1年時YMDD突變發生率為14%～32%,2、3、4年發生率分別為38%、49%、66%。但本研究中,HBsAg陽性的NHL患者平均應用拉米夫定11.3個月的病毒學突破率高達34.2%,更有10.5%的患者原發性不應答,由于病毒學突破,出現肝炎突發,導致26.3%的患者化療中斷。鑒于此,HB-sAg陽性的NHL患者比普通慢性乙肝人群有著更高的拉米夫定耐藥率。

相比之下,在本研究中,恩替卡韋有更低的病毒學突破率及肝炎突發率,與其他報道[8]一致,就保證NHL化療的順利進行及提高無事件生存率方面有更好的作用。因此,HBsAg陽性的NHL患者接受抗乙肝病毒前如HBV DNA陽性,恩替卡韋可能是更好的選擇。

本研究分析發現抗乙肝病毒治療前HBV DNA>103copies/mL服用拉米夫定的患者出現病毒學突破組和持續病毒學應答及原發性不應答的3部分患者的年齡、基線ALT水平、HBV DNA水平及均無統計學差異,與免疫力正常的乙肝人群不同,本組患者無法通過基線情況及HBV DNA低于檢測下限時間得到耐藥風險的提示。

[1]袁 昕,劉曉丹,童建東,等.非何杰金淋巴瘤患者β2-微球蛋白檢測的臨床意義[J].實用臨床醫藥雜志,2004,8(1):74.

[2]鄭榮生,秦鳳展,翟云芝,等.感染HBV的NHL化療方案的研究[J].實用癌癥雜志,2001,16(2):181.

[3]Yeo W,Chan P K,Zhong S,et al.Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancerpatients undergoing cytotoxic chemo-therapy:a prospective study of 626 patients with identification of risk factors[J].J Med Virol,2000,62(3):209.

[4]馮洪玲,曹武奎.淋巴瘤化療導致的乙型肝炎病毒再激活及其預防[J].醫學綜述,2009,15(21):3256.

[5]Yeo W,Hui E P,Chan A T,et al.Prevention of hepatitis B virus reactivation in patients with nasopharyngeal carcinoma with Lamivudine[J].Am J Clin Oncol,2005,28(4):379.

[6]Dai M S,Chao T Y,Kao W Y,et al.Delayed hepatitis B virus reactivation after cessation of preemptive Lamivudine in lymphoma patients treated with rituximab plus CHOP[J].Ann Hematol,2004,83(12):769.

[7]翟東興.拉米夫定預防HBV再激活20例臨床分析[J].齊齊哈爾醫學院學報,2010,31(9):1393.

[8]Lalazar G,Rund D,Shouval D.Screening,prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies[J].Br J Haematol,2007,136(5):699.