靜脈用恩度聯合TACE治療原發性肝癌的對照研究

黃祥忠,高 峰,沈 煒,任冬青

(東南大學醫學院附屬江陰醫院介入科,江蘇江陰,214400)

我國人群乙肝病毒感染者約占10%,而原發性肝癌中約95%具有乙肝病毒感染背景,因此,原發性肝癌在我國發病率較高,發病人數約占全球55%,在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌。近年來,經肝動脈化療栓塞術(TACE)已成為肝癌非外科手術治療的首選方法,在小肝癌治療方面甚至可以與外科手術相媲美。但是,其遠期療效受腫瘤的復發和轉移影響,而影響腫瘤復發和轉移的一個重要因素就是腫瘤新生血管的形成。重組人血管內皮抑制素(恩度)的出現很好地解決了這一難題。本研究通過比較兩組毒副反應、生存率及肝外轉移情況,評價恩度在原發性肝癌介入治療中的安全性及重要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院2008年10月～2011年1月采取TACE治療的原發性肝癌患者50例,男37例,女13例,年齡42～70歲,平均年齡57歲。所有患者病理或臨床診斷為原發性肝癌,其中,TACE治療后8例,外科根治術后復發 14例,初治 28例,未接受其他局部治療及生物治療,無 TACE及恩度禁忌。隨機分為靜脈用恩度聯合 TACE組(聯合組)和單純 TACE組(對照組),每組25例。

1.2 治療方案

手術方法:采用改良SeLdinger法,穿刺股動脈,經鞘將導管超選擇插入肝動脈造影,結合動脈造影情況,進一步超選至腫瘤供血動脈,采用奧沙利鉑(艾恒)100 mg與超液化碘油(用量根據情況,不超過30 mL)乳劑作栓塞。

恩度使用方法:恩度在TACE前2 d開始使用,連用1周;用法:7.5 mg/m2混入 500 mL生理鹽水中,勻速靜脈點滴,維持3～4 h。

1.3 毒副反應觀察

TACE后7 d,復查心電圖、生化、血常規,評價肝腎功能及骨髓抑制。按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準(WHO)分為0～Ⅳ度。

2 結 果

所有病例均接受至少2周期治療。術后心電圖均無明顯異常,毒副反應有惡心嘔吐、骨髓抑制及肝腎功能損害,對癥處理后均恢復正常,2組比較無統計學意義,見表1。聯合組肝外轉移3例,無肝外轉移22例;對照組肝外轉移9例,無肝外轉移16例,2組肝外轉移比較差異具有統計學意義(P<0.05)。2組K-M生存曲線比較差異具有統計學意義(P<0.01)。

3 討 論

3.1 原發性肝癌TACE治療背景

原發性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一,早期治療仍以外科手術切除為主,但多數患者確診時已屬晚期,且多伴有肝硬化和/或門靜脈癌栓,手術切除機會小。在已切除的亞臨床和臨床期的肝癌中,5年內復發率也有60%～80%。自1981年日本學者Kato首先提出肝癌的TACE治療經過幾十年的發展,該技術已成為肝癌非外科手術的首選治療方法[1]。多數病人經治療后癥狀得到緩解,生活質量提高,生存期明顯延長,而且后,還可為腫瘤的二期切除爭取機會。

表1 2組毒副反應比較

3.2 影響TACE遠期療效的因素

肝癌95%血供來源于肝動脈,而正常肝實質供血僅有15%來源于肝動脈,因此,TACE術中阻斷肝動脈可有效抑制腫瘤細胞生長,而不影響肝實質的供血。TACE治療后腫瘤出現缺血、缺氧、壞死,可導致機體生成大量促腫瘤血管生成因子,如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等[2],研究表明,如果缺乏新生血管,實體腫瘤一般不會超過2～3 mm3[3],因此,新生血管是腫瘤生長和侵襲的必要條件,也是腫瘤增殖的形態學基礎,它為腫瘤的復發和轉移提供了可能,而腫瘤的復發和轉移正是影響 TACE治療遠期療效的重要因素[4-5]。

3.3 恩度抗癌機制

恩度是我國學者羅永章采用大腸桿菌作為表達體系生產的,近年來研究表明,它對多種腫瘤具有療效,其抗癌機制包括:①抗腫瘤血管生成作用:通過特異性地作用于新生血管的內皮細胞并抑制內皮細胞遷移,同時誘導其凋亡,從而發揮抗血管生成作用,間接導致腫瘤休眠或退縮[6-7]。②抑瘤作用:體內實驗表明,本藥對鼠腫瘤模型顯示了廣譜的抑瘤活性,并有抗人異種抑制腫瘤的活性[8]。

3.4 恩度與TACE聯合治療原發性肝癌的優勢

恩度的出現很好地抑制了TACE治療后腫瘤新生血管形成所致的復發和轉移,理論上2者具有互補性[9]。黃瑩等[10]采用動脈內灌注恩度聯合TACE治療原發性肝癌,結果顯示恩度的使用能抑制TACE術后血管生成因子VEGF的產生,從而減少腫瘤血供,提高 TACE療效。本研究結果顯示,2組肝外轉移及K-M生存曲線比較差異具有統計學意義,間接說明恩度的使用可以減少TACE術后肝癌的肝外轉移,并明顯延長患者生存期。

3.5 恩度與TACE聯合治療原發性肝癌的安全性

恩度最常見的不良反應為心臟毒性,癥狀可表現為竇性心動過速、ST-T改變、房室傳導阻滯、房性早搏等,常見于患有冠心病及高血壓的患者,本研究聯合組術后心電圖均無明顯異常。另外,恩度的使用也未增加化療藥物不良反應。

本研究初步結果顯示,靜脈用恩度聯合TACE治療原發性肝癌可有效減少腫瘤肝外轉移,且安全性高,可明顯延長患者生存期。但是,本研究結果還需長期大宗病例來驗證。

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