沙利度胺聯合化療治療實體瘤療效觀察

楊蘭平,黃漢生,陳慧華,傅軍民,文玲波

(廣西省柳州市腫瘤醫院化療科,廣西柳州,545006)

惡性腫瘤已經成為人類死亡的第1位或第2位原因,尤其對于晚期癌癥患者,為延長其生存期,改善生活質量,化療的作用尤為重要。但是由于化療藥物的多藥耐藥問題,隨著治療時間的推移,患者對化療藥物的敏感性會有不同程度的下降。因此,尋找一種既能夠抑制腫瘤生長,又不會產生明顯耐藥性,同時又對機體損傷小的化療藥物一直為臨床和基礎上研究的重點。沙利度胺是一種谷氨酸的衍生物,化學名酞胺哌啶酮,近年來的研究發現沙利度胺具有抗血管生成和免疫調節作用,在抗腫瘤方面有著令人鼓舞的療效[1-2]Barbara等用單藥沙利度胺治療臨床難治性骨髓瘤,發現有較好的療效[3]。這給腫瘤治療提供了一個新的思路:能否將其運用于實體瘤治療,聯合化療進一步提高治療的療效。本院2007年6月～2009年6月期間使用沙利度胺聯合化療治療晚期惡性腫瘤患者共63例,現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共入組患者63例,均經過病理檢查證實。其中男性37例,女性26例,年齡30～72歲,中位年齡58歲。63例患者中,患非小細胞肺癌22例,大腸癌4例,鼻咽癌11例,胃癌 11例,乳腺癌15例。全部病例均經病理學或組織學證實,均有可評價病灶,全部患者PS評分均≤2分,預計生存期3個月以上。

將63例患者隨機分為2組,沙利度胺組31例,其中男14例,女17例。非小細胞肺癌為11例,大腸癌為2例,鼻咽癌8例,胃癌為5例,乳腺癌為5例。對照組32例,男13例,女 9例,非小細胞肺癌為11例,大腸癌為2例,鼻咽癌3例,胃癌為6例,乳腺癌為10例。

1.2 治療方法

非小細胞肺癌采用諾維本+鉑類方案,大腸癌、胃癌均采用mFOLFOX4方案,乳腺癌采用紫杉醇+表阿霉素方案。沙利度胺組在化療同時加用沙利度胺100 mg口服2次/d開始,如果可以耐受,逐漸加量(每周增加 1次,每次增加 50 mg),最大劑量用至600 mg/d,持續應用。對照組在治療過程中單用化療。

1.3 療效評價

療效按RECIST療效標準進行評價,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、好轉(MR)、穩定(SD)和進展(PD),每2個周期評價療效1次。毒副反應觀察指標按WHO標準評價,分為0～Ⅳ度[4],化療過程中每周進行心電圖、血常規及肝腎功能監測。

2 結 果

2.1 2組腫瘤客觀療效比較

全部病例均按計劃完成2個周期以上的化療,共化療190個周期,均可進行評價。沙利度胺組總有效率明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組患者毒副反應比較

2組主要不良反應均為為骨髓抑制、胃腸反應及肝功能損害,經相應處理均能緩解。沙利度胺組中8例患者出現嗜睡,適當減量服用沙利度胺后好轉,10例既往睡眠差,服用沙利度胺后睡眠改善,食欲增加。治療過程中兩組均無藥物引起的發熱、皮疹及神經毒性,未發現心臟毒性及腎功能損害。無因毒副反應無法耐受而退出治療病例。兩組患者毒副反應情況未見統計學差異,見表2。

表2 2組毒副反應比較

3 討 論

早在20世紀70年代,Folkman等就提出通過抑制腫瘤新生血管達到遏制腫瘤生長的目的。近年來,對血管生成抑制劑的研究已成為抗癌藥研發的熱點之一[5],抗血管生成劑在體內可阻斷腫瘤的血液供應,限制腫瘤在體內的播散,并且這類藥物的最大優點之一是不會產生腫瘤耐藥[6-7]。沙利度胺是一種具有中樞抑制作用的藥物,近年研究表明其具有強烈的抑制腫瘤新生血管的作用。沙利度胺能抑制血管內皮生長因子(VEGF)[8-9]、成纖維細胞生長因子β(bFGF-β)及腫瘤壞死因子α(TNF-α),干擾內皮細胞與細胞外基質的相互作用,阻止腫瘤血管網的形成[10],從而抑制腫瘤的生長,沙利度胺聯合化療的治療有益于提高腫瘤對化療藥物的敏感性。在本組研究中發現化療聯合沙利度胺組的近期有效率54.8%,對照組的31.3%,其差異有統計學意義(P<0.05),這似乎印證了上述觀點,提示沙利度胺在聯合治療中顯示了一定優勢,其合理使用方案有待于更大樣本的研究和檢驗。隨著沙利度胺在臨床應用范圍的擴大,其不良反應的報道也逐漸增多,最常見的主要有末梢神經毒性,深靜脈血栓形成,皮膚損害,血細胞及肝功能損害,以及頭暈乏力、耳鳴、口干惡心、便秘等。并且這些不良反應隨著藥物劑量的增加及用藥時間的增長而增多,罕見甚至有呼吸困難,心動過速等少量的報道。但是作者觀察到沙利度胺組的胃腸道反應、血象及肝功能的毒副反應發生率與對照組比較沒有顯著差異。提示化療同時加用沙利度胺無明顯增加毒副反應發生率,患者可以耐受。但是目前沙利度胺在臨床的應用尚沒有一個標準的劑量,根據多數報道 400 mg似乎是比較安全的劑量。本研究中沙利度胺的劑量最高達到了600mg/d,沒有出現嚴重不良反應,這說明逐步增加劑量能夠改善患者對其耐受力,使用該藥仍需個體化治療,以期達到最好療效。

沙利度胺具有中樞抑制作用,而惡性腫瘤患者常常有不同程度的心理障礙,表現為抑郁、焦慮、煩躁不安,導致失眠及生活質量的下降,以致于難以耐受化療。在研究中作者觀察到使用沙利度胺組有部分患者一般情況改善的現象,其睡眠改善,食欲提高,體重增加,顯著地改善了患者的生活質量,提高了化療的順應性。對于頑固性失眠的患者,加用沙利度胺比單純使用鎮靜藥物有更好的療效。

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