負荷量阿托伐他汀降低冠狀動脈介入術圍手術期心血管事件作用和機制的探討

劉廣安,劉 峰,陳潤祥,程 海,劉建平

(1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科,上海,200001;2.上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院心內科,江蘇蘇州,215021)

炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊形成、進展為不穩定斑塊以及最后的破裂起著重要作用[1],目前研究反映炎癥活動的炎性因子較多,脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年來發現的與動脈粥樣硬化密切相關新的炎癥因子,它不用于傳統炎癥因子(如C反應蛋白,CRP),不僅具有促進動脈粥樣硬化作用,還被證實循環中Lp-PLA2的高水平表達與冠脈病變嚴重程度呈正相關[2]。而高敏C反應蛋白(hs-CRP)是另一個已被廣泛證實具有促進動脈粥樣硬化[3]及預測心血管事件的重要的炎癥因子[4]。本研究旨在通過觀察負荷量阿托伐他汀干預下Lp-PLA2和hs-CRP 2種炎癥因子在冠狀動脈介入術(PCI)前后血清濃度變化,以探討ARMYDA系列研究[8-9]顯示的負荷量阿托伐他汀減少PCI圍手術期心血管事件結果的可能機制。

1 資料與方法

選用2010年4月～2011年1月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院院確診急性冠脈綜合征(ACS)和穩定型心絞痛(SA)患者,將進行PCI的患者共58例隨機分為負荷量組30例和對照組28例,診斷標準根據《2007中國不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[5]和2002年ACC/AHA制定的《穩定型心絞痛診治指南》[6],排除伴有慢性肝、腎疾病,嚴重感染或腫瘤和已知對他汀藥物過敏史者。

負荷量組 PCI前12 h給予阿托伐他汀80 mg,術前2 h追加40 mg,對照組PCI前不用負荷量阿托伐他汀,2組PCI術后均應用阿托伐他汀40 mg/d至少30 d。檢測PCI術前、術后24 h及10 d 3個時間點Lp-PLA2、hs-CRP水平,和負荷量組谷氨酸氨基轉移酶(ALT)和肌酸激酶(CK)等指標,隨訪并記錄所有患者PCI后30 d內心血管事件,包括不穩定心絞痛(UA),圍手術期心梗(PCI后cTnT升高超過正常上限99百分位值),心源性死亡和再次血管重建治療。所有患者炎癥指標的檢測是采取靜脈血5 mL于無菌抗凝管中,以 3 000 r/min,離心15 min后,取血清凍存于-80℃,采用美國Rapidbio公司生產的人脂蛋白磷脂酶A2試劑盒檢測Lp-PLA2。應用雅培8000全自動生化檢測hs-CRP、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)和肌酸激酶(CK)指標。

2 結 果

2.1 2組一般資料的數據比較(見表1)

表1 負荷量組與對照組一般資料比較

2.2 2組Lp-PLA2、hs-CRP水平PCI前后的變化

2組間比較,PCI前、PCI后10 d 2種炎癥因子組間比較均無統計學差異,PCI后超敏C反應蛋白(24 h hs-CRP)水平在負荷量組下降明顯,對照組無明顯下降,2者比較具有統計學差異(P<0.05),而負荷量組脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)在PCI后24 h僅輕度下降,與對照組比較無統計學差異。說明PCI術后早期(24 h)負荷量阿托伐他汀即開始明顯降低hs-CRP水平。無論負荷量組還是對照組2種炎癥因子在PCI后10 d均明顯下降,對比術前和術后24 d均有顯著性差異(P<0.01)。見表2。

表2 2組炎癥因子PCI前后和組間比較

2.3 負荷量阿托伐他汀安全性評估

負荷量組PCI術前12h內共給予負荷量阿托伐他汀120 mg,在PCI前、術后24 h和術后10 d分別檢測ALT和CK,3個時間點兩兩比較無統計學差異見表3。

表3 負荷量組PCI前后ALT、CK比較

2.4 2組PCI術后30d心血管事件比較

58例患者無失訪,負荷量組發生非ST段抬高型心梗(NSTEMI)1例,心臟不良事件發生率3.3%。對照組發生NSTEMI 1例,不穩定心絞痛(UA)5例和再次靶血管重建1例,心臟不良事件發生率25%,2組均無死亡病例,與對照組相比,負荷量組心血管事件絕對風險明顯降低21.7%(P<0.05)。

3 討 論

近年的研究表明,動脈粥樣硬化本質上是一種多因素造成的慢性炎癥反應性疾病[10],炎癥貫穿于動脈粥樣硬化發生和發展的全過程,在這個過程中,大量的炎癥因子參與其中,起到了重要的作用[11],脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近年來發現的與動脈粥樣硬化密切相關的新的炎癥標志物,Lp-PLA2主要由炎癥細胞(如巨噬細胞、淋巴細胞等)分泌,由44個氨基酸組成的蛋白質,人體內約3/4的Lp-PLA2與低密度脂蛋白(LDL)結合,約1/4與高密度脂蛋(HDL)結合,通過與LDL-C作用釋放大量炎癥因子促進動脈粥樣硬化形成,目前已有較多基礎和臨床研究均證實動脈粥樣硬化與Lp-PLA2質量呈明顯正相關。國外研究表明血漿Lp-PLA2活性升高是冠狀動脈粥樣硬化或冠心病事件的獨立危險因子[12]。C反應蛋白(CRP)是目前研究較多的炎癥因子之一,是一種急性時相反應蛋白,半衰期僅為19 h,已有研究[13]表明在急性冠狀動脈綜合征發生時血漿hs-CRP水平會顯著增高,能夠反映斑塊的不穩定性,是ACS的獨立預后因素。

本研究結果顯示兩組病例PCI前和PCI后10d炎癥因子 Lp-PLA2、hs-CRP水平均有顯著降低(P<0.01),表明阿托伐他汀40 mg/d已具有明顯抑制炎癥反應作用。負荷量組PCI后24 h hs-CRP水平明顯下降,與術前比較具統計學差異(P<0.05),而對照組無差別,說明負荷劑量的阿托伐他汀在PCI術后早期即有降低hs-CRP水平及抑制炎癥反應作用,而同一時間的負荷量組Lp-PLA2水平與PCI前相比無差異,考慮可能是2種炎癥因子的生物學特性不同所致,因為Lp-PLA2在體內循環中主要和LDLC相結合,產生復合物,Lp-PLA2濃度的變化與受LDL-C濃度影響較大,而單次負荷量他汀類藥物對LDL-C影響小。相反CRP是一種急性時相的炎癥因子,半衰期較短,僅19 h,這可能是PCI后早期hs-CRP開始明顯下降原因之一。隨著時間的推移,PCI后10 d 2種炎性因子對比PCI后24 h仍有明顯降低,具顯著差異(P<0.01),表明持續阿托伐他汀的治療能夠進一步抑制炎癥反應,并且這種作用隨時間延長而不斷加強。本文還隨訪PCI后30 d心血管事件發生率,負荷量組比較對照組明顯降低(分別為3.3%、25%),2者具統計學差異(P<0.05),說明負荷量阿托伐他汀在PCI后早期抑制炎癥反應能夠帶來降低PCI圍手術期心血管不良事件的益處。同時發現無論負荷量組還是對照組均無嚴重肝功能異常和肌炎發生,2組無差異。表明負荷量阿托伐他汀的應用具有良好的安全性。

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