HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結核患者的抗結核化療經驗

何丙生 代秀萍 李雙初 陳暉 郭玉霞 胡秀瓊 玉海花 葉龍玲

(湖北省孝感市結核病防治所 孝感 432000)

HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結核患者的抗結核化療經驗

何丙生 代秀萍 李雙初 陳暉 郭玉霞 胡秀瓊 玉海花 葉龍玲

(湖北省孝感市結核病防治所 孝感 432000)

HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性的肺結核患者用含HR(L)(H：異煙肼,R：利福平,L：利福噴丁)方案化療,不僅藥物性肝損害發生率高,而且嚴重的可直接導致患者死亡[1]。2004年1月—2009年6月我們嘗試用2SDELfx/10DELfx方案(S：鏈霉素,D：力克菲蒺,E：乙胺丁醇,Lfx：左氧氟沙星,)治療管理了 112例 HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性的初治肺結核患者,取得了較好效果。現報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2004年1月—2009年6月我所診斷的112例 HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結核患者,化療前無惡心、嘔吐、腹脹、肝區不適、頭暈等肝損害癥狀且肝功能正常。其中,痰涂片抗酸桿菌陽性33例,痰涂片抗酸桿菌陰性79例,無對 Lfx、E、D、Am(阿米卡星)過敏和基礎性腎臟疾病者;男87例,女25例;年齡最大的70歲,最小的18歲,平均40.8歲。

1.2 實施方法

1.2.1 化療方案 參考《內科學》(第6版)中方案[2],為進一步減輕藥物性肝損害并加強抗結核作用,我們將2SHE/10HE方案改進成為2SDELfx/10DELfx,治療112 例 HBsAg、HBeAg 、HBcAb 陽性初治肺結核患者。

1.2.2 療前宣教 化療前向患者講明配合醫務人員治療管理以及規律全程用藥的重要性和必要性。

1.2.3 藥物用法 Lfx、E、D均為口服,S為肌肉注射。S皮試陽性者以Am替代。Am為肌肉注射或加入0.9%鹽水250ml中靜脈滴注。不同年齡體質量組藥物的使用劑量見表1。用Am者每10 d查1次尿常規,每月查1次腎功能。用S或Am期間常規詢問患者是否出現耳鳴、耳閉和平衡功能減退癥狀。

1.2.4 常規護肝 化療同時予以護肝片4片,3次/d,口服。

1.2.5 抗結核藥物性肝損害診斷和分型 化療前無肝損害癥狀,且實驗室檢查肝功能正常,抗結核治療過程中出現肝功能異常,為抗結核藥物性肝損害。按嚴重程度分為輕度、中度、重度三型[3]：(1)輕度：ALT≤正常值3倍,或者膽紅素≤正常值2倍;(2)中度：ALT為正常值的3～10倍,或者膽紅素為正常值的2～5倍;(3)重度：ALT大于正常值10倍,或者膽紅素大于正常值5倍。

1.2.6 肝功能觀察與肝損害處理 (1)化療過程中若出現肝損害癥狀,隨時復查肝功能;(2)若無肝損害癥狀,在開始化療后的第10 d復查1次肝功能,以后在化療的每月末復查1次肝功能;(3)對50 U/L≤ALT≤80 U/L者,若不伴有膽紅素增高且無肝損害癥狀,暫時只停E繼續化療,加用水飛薊賓葡甲胺片加強護肝,每周復查1次肝功能,并密切觀察患者反應;若伴有膽紅素增高或出現肝損害癥狀,則暫停化療,行護肝治療,每周復查1次肝功能;(4)對ALT＞80 U/L者,暫停化療,行護肝治療,每周復查1次肝功能。

1.2.7 肝損害恢復后的化療 輕、中度肝損害者,再次試用原方案,若再次發生肝損害,則去除E;重度肝損害者,直接去除E。若在強化期去掉E,則視結核病情適當延長S使用時間,鞏固期療程不變;若在鞏固期去除E,則視結核病情適當延長DLfx化療時間。總療程不超過1.5年。

1.2.8 痰菌和X線胸片復查 治療第2、9、12個月末復查痰涂片1次,每次2個痰標本。2個月末痰涂片抗酸桿菌陽性者延長1個月S注射期,并于3個月末復查痰涂片1次。療程前6個月每月末復查1次X線胸片,后期至少每2個月復查1次X線胸片。

1.2.9 患者管理 (1)對患者實施全程督導管理,按照200元/例標準落實督導管理費;(2)結防所門診醫生留有每個患者聯系電話和住址,每個患者均留有門診醫生手機號碼,以便隨時聯系;(3)結防所門診成立病人管理科,指派專人每天以就診結核病患者病歷檔案為依據將患者就診情況和下次應復診日期錄入電腦,并每天在電腦上瀏覽患者復查、取藥情況;(4)發現沒有按醫囑復查、取藥的患者,及時以電話與患者聯系,同時電話告知鄉(鎮)和村督導醫生,要求對其加強管理;(5)對電話訪問仍未復診的患者,3 d內家訪。

表1 不同年齡體質量組抗結核藥物的使用劑量a(g)

表2 肺結核轉歸情況

2 結果

2.1 藥物性肝損害發生率 112例患者全療程中發生肝損害26例,藥物性肝損害發生率為23.2%,其中,輕度肝損害發生率為19.6%,中度肝損害發生率為3.6%,重度肝損害發生率為0。26例均為ALT單項增高,無膽紅素增高者;ALT最高的為387 U/L,肝損害發生最早的在化療第10天,最晚的在化療3個月末。

2.2 其他影響肝損害的因素 26例肝損害患者中,1例是加用別嘌醇后誘發肝損害,2例是加用補金片后誘發肝損害,1例是飲用啤酒后誘發肝損害,2例是過度勞累后誘發肝損害,1例因肝損害加用硫普羅寧發生過敏反應加重肝損害。

2.3 不同年齡和體質量組藥物性肝損害發生率年齡≤55歲組肝損害發生率為17.5%,年齡＞55歲組肝損害發生率為37.5%,χ2=5.13,P＜0.05,2者差異有統計學意義。體質量＜50 kg組肝損害發生率為 26.7%,體質量≥50 kg組肝損害發生率為22.0%,χ2=0.27,P＞0.05,2者差異無統計學意義。

2.4 藥物性肝損害的治療 以2SDELfx/10DELfx方案化療出現肝損害患者均以門診護肝治療為主,主要用藥：

(1)輕度肝損害暫停化療者 甘利欣30 ml加入 0.9%鹽水 250 ml中;ATP 40 mg、肌苷0.6 g、維生素C 3.0 g、維生素B6 100 mg加入0.9%鹽水250 ml中。均1次/d靜脈滴注。

(2)中度肝損害者 還原型谷胱甘肽1.8 g加入 0.9%鹽水 250 ml中;ATP 40 mg、肌苷0.6 g、維生素C 3.0 g、維生素B6 100 mg加入 0.9%鹽水250 ml中。均1次/d靜脈滴注。

2.5 藥物性肝損害的轉歸 以第1次發生肝損害暫停化療并行護肝治療者統計,肝損害恢復時間平均為1.8周,最長的為3周。無因肝損害死亡或轉院病例。

2.6 肝損害恢復后的化療 26例肝損害患者肝功能恢復后再次試用該方案,15例肝功能正常,占57.7%;用該方案反復肝損害,去E后(SDLfx組合)肝功能正常7例,占26.9%;只去E(SDLfx組合)反復肝損害,但只去D(SELfx組合)肝功能正常1例,占3.8%,該患者為痰涂片抗酸桿菌陽性且化療失敗,提示SELfx組合對痰涂片抗酸桿菌陽性病例療效不可靠;只去E(SDLfx組合)反復肝損害,只去D(SELfx組合)也反復肝損害3例,未完成化療,占11.5%。

2.7 肺結核轉歸 痰涂片抗酸桿菌陽性33例,完成療程 32例,1例因反復肝損害未完成化療,占3.0%;1例完成化療但化療失敗,占3.0%。痰涂片抗酸桿菌陰性79例,77例完成療程,2例因反復肝損害未完成化療,占2.5%(表2)。

3 討論

王慶楓等[4]報告,以ALT和/或TBIL≥2倍正常值上限為診斷藥物性肝損害標準,HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性初治肺結核用含H R(L)方案在住院治療的 2個月強化期中,肝損害發生率為46.9%,其中,中、重度肝損害占 80.0%。含 HR(L)方案治療 HBsAg、HBeAg、HBcAb 3項陽性初治肺結核患者不僅因為肝損害發生率高、程度重、肝功能恢復所需時間長而影響肺結核的化療,而且給肝損害患者帶來經濟上、心理上的嚴重負擔,導致部分患者不能完成療程。

我們用 2SDELfx/10DELfx方案治療 112例HBsAg、HBeAg、HBcAb 3項陽性初治肺結核患者,取得了較好的效果：(1)全療程肝損害發生率為23.2%,其中,輕度肝損害發生率為19.6%,中度肝損害發生率為3.6%,重度肝損害發生率為0;痰涂片抗酸桿菌陽性病例病灶穩定率為93.9%,痰涂片抗酸桿菌陰性病例治愈率為97.5%。表明2SDELfx/10DELfx方案治療 HBsAg、HBeAg、HBcAb 3項陽性初治肺結核安全性高,療效可靠。

用2SDELfx/10DELfx方案治療活動性乙肝肺結核發生肝損害需要減藥時,首先考慮減E而不是D。原因是：(1)D抗結核作用強大,為該方案的核心藥物。D為殺菌藥,由H與PAS(對氨基水楊酸)化合而成,口服后在體內分解為H和 PAS,由于PAS阻滯了H的體內乙酰化過程,從而使H的抗結核效果是等劑量的5倍[5]。去掉E后,SDLfx組合通過延長療程亦可保證化療效果。E為抑菌藥,如去掉D,SELfx組合不能保證化療效果。本組病例中,以SELfx組合化療的1例痰涂片抗酸桿菌陽性患者化療失敗。(2)文獻記述E可引起肝功能異常[6],且本研究顯示D和E肝損害區別不大。在用2SDELfx/10DELfx方案發生肝損害的 26例患者中,去E(SDLfx組合)肝損害率為15.4%(4/26),去D(SELfx組合)肝損害率至少為11.5%(3/26)。

為了提高活動性乙肝肺結核患者化療的安全性,(1)要求患者化療過程中若出現肝損害癥狀,隨時復查肝功能;(2)若無肝損害癥狀,在開始化療后的第10 d復查1次肝功能,以后在化療的每月末復查1次肝功能;(3)對50 U/L≤ALT≤80 U/L者,若伴有膽紅素增高或有肝損害癥狀,暫停化療,行保肝治療,每周復查1次肝功能;若不伴有膽紅素增高且無肝損害癥狀,暫時只停E繼續化療,同時加強保肝,每周復查1次肝功能,并密切觀察患者反應,若肝功能恢復正常則加用E;(4)對ALT＞80 U/L者,暫停化療,行保肝治療,每周復查1次肝功能;(5)輕度肝損害暫停化療的患者,通過保肝治療肝功能恢復后再次化療時,可再次直接使用SDELfx組合,化療10 d復查肝功能,若肝功能正常以后每月復查1次肝功能;(6)中度肝損害患者,通過保肝治療肝功能恢復后再次化療時,先使用SDLfx組合,化療7～10 d復查肝功能正常再加用E;(7)重度肝損害患者,通過保肝治療肝功能恢復后再次化療時,可試用SDLfx組合,化療7～10 d復查肝功能,肝功能正常也不再加用E,以后每月復查1次肝功能;(8)加E后若出現肝損害癥狀隨時復查肝功能;(9)加E后若未出現肝損害癥狀則在第10 d復查肝功能,若肝功能正常,以后每月復查1次肝功能;(10)加用E反復出現肝損害時,則考慮去掉 E,只用SDLfx組合化療,并通過延長S使用時間和總療程來保證化療效果。

盡管相對于含 HR(L)方案而言,2SDELfx/10DELfx方案對活動性乙肝初治肺結核患者肝損害較小,治療安全性較高,但為盡量避免誘發或加重肝損害,治療時仍需注意4點：(1)患者應充分休息;(2)患者應避免飲酒;(3)應少用或不用如補金片、別嘌醇等藥物,盡量減輕肝臟負擔;(4)硫普羅寧有過敏現象[7],若患者以前未曾用過,則最好不用。建議護肝時選用能量合劑、甘利欣、還原型谷胱甘肽、護肝片、水飛薊賓葡甲胺、肌苷、葡醛內酯較為穩妥。

＞55歲年齡組藥物性肝損害發生率為37.5%,≤55歲年齡組藥物性肝損害發生率為17.5%,χ2=5.13,P＜0.05,2者差異有統計學意義。提示用2SDELfx/10DELfx方案化療時,對高年齡組的活動性乙肝患者應密切監測肝功能變化。

因為2SDELfx/10DELfx方案較常用的2HRZE/4HR方案療程延長了1倍,增加了患者管理的工作量,且方案中含有Lfx、PAS甚至Am(S皮試陽性者用Am替代)三種用于治療耐多藥結核病的藥物,故治療過程中要重視對患者的管理,否則,不但影響化療效果,而且可能產生廣泛耐藥結核病。

[1]韓素霖,蔡斌.抗結核藥物對乙肝病毒標志物陽性者肝功能的影響[J].中國防癆雜志,1994,16(2)：63-64.

[2]葉任高,陸再英.內科學,第 6版[M].北京：人民衛生出版社,2006：54-55.

[3]李雙初,何丙生,代秀萍,郭玉霞,池曉霞,李平,涂艷麗,胡毅萍,汪子英,李念章,魏先軍.2H3R3E3Z3/4H3R3方案引起的藥物性肝炎及其對抗結核效果的影響[J].中國防癆雜志,2008,30(1)：13-13.

[4]王慶楓,宋艷華,高孟秋,李華,劉榮梅,陳紅梅.368例肺結核患者抗結核藥物所致肝功能損害的臨床分析[J].中國防癆雜志,2007,29(3)：252-255.

[5]謝惠安,陽國太,林善梓,王錫甫,肖成志.現代結核病學[M].北京：人民衛生出版社,2000：531-532.

[6]王隴德.結核病防治[M].北京：中國協和醫科大學出版社,2004：211-213.

[7]屠德華,萬利亞.現代結核病控制理論與實踐[M].北京：現代教育出版社,2009：145-145.

李雙初(lishuangch@yahoo.com.cn)

2010-08-17)

(本文編輯：張曉進)