利奈唑胺治療耐多藥結核病的初步評價

黃海榮 于霞 姜廣路 戴廣明 馬玙

(北京市結核病胸部腫瘤研究所 北京 101149)

利奈唑胺治療耐多藥結核病的初步評價

黃海榮 于霞 姜廣路 戴廣明 馬玙

(北京市結核病胸部腫瘤研究所 北京 101149)

目的初步評價利奈唑胺治療耐多藥結核(MDR-TB)的有效性與安全性>。方法檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗庫、Pubmed、Embase、CBM 、CNKI、Wanfang Date等電子數據庫。對符合納入標準的臨床研究進行統計分析>。結果共有7個國家的5個臨床研究符合納入標準。分析結果表明,含利奈唑胺的聯合化療方案治療MDR-TB的合并成功率為82%(95%CI 73%～89%);治療結果為失敗、丟失或死亡的比例分別為2%、5%、11%。血液系統不良反應、神經毒性和胃腸道反應的發生率分別為32%、25%、6%>。結論利奈唑胺對耐多藥結核病有較好的療效,但藥物不良反應發生率較高。

結核,抗多種藥物性/藥物療法;乙酰胺類;惡唑烷酮類;評價研究

結核病是全球嚴重的公共衛生問題,目前全球已有 20億人感染結核菌,活動性結核病患者達1500萬,每年新增結核病患者約800～1 000萬,每年有180萬人因結核病死亡[1]。耐多藥結核分枝桿菌是指體外至少對異煙肼和利福平同時耐藥的結核分枝桿菌。耐多藥結核病(MDR-TB)治療效果差,不良反應多且治療費用高,已經成為成功控制結核的障礙。根據最新的WHO報告,全球每年大約有49萬MDR-TB新發病例,占結核患者的4.8%,其中廣泛耐藥結核病(XDR-TB)占MDR-TB的7%[2-3]。

利奈唑胺(linezolid,LZD)是一種人工合成的唑烷酮類抗生素,2000年獲得美國FDA批準,用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起的疑似或確診院內獲得性肺炎、社區獲得性肺炎、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑,作用于細菌50S核糖體亞單位。與其他藥物不同,利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性,只是作用于翻譯系統的起始階段,抑制mRNA與核糖體連接,阻止 70S起始復合物的形成,從而抑制了細菌蛋白質的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特,不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥,在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生[4]。最近研究表明,利奈唑胺在體外對于結核分枝桿菌具有良好的抑菌性[5-7]。同時,利奈唑胺治療MDR-TB和XDR-TB取得了一定的臨床效果。

本研究收集了國內外有關利奈唑胺治療耐多藥結核病的文獻,并對其治療耐多藥結核病的療效和安全性進行初步評價。

1 材料和方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 公開發表的原始文獻,研究對象為成人的連續病例報告、前瞻性研究、回顧性研究或臨床對照試驗。

1.1.2 研究對象 (1)所有細菌學檢查證實為耐多藥結核病的患者;(2)年齡≥18歲,無性別限制。

1.1.3 干預措施 治療組為單用利奈唑胺或在常規治療的基礎上聯合使用利奈唑胺的患者,對照組為常規治療的患者,要求對給藥途徑、劑量、療程、不良反應等有詳細描述。

1.1.4 結局指標 治療結果的評價參照laseron等[8]在WHO指南中公布的標準分為4類：成功(治愈或完成),失敗,丟失,死亡[9]。轉院患者歸到“丟失”一類。治愈是指按照國家規定的方案完成治療后,在治療的最后12個月至少連續5次培養陰性,如果在此期間有1次培養陽性但不伴隨臨床癥狀的惡化,且在此至少30 d后至少3次連續培養陰性,也可認為治愈。完成是指按照國家規定的方案完成治療,但缺少細菌學結果(在治療的最后12個月培養次數小于5次)。次要觀察指標：不良反應。

1.2 檢索策略 網絡檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫(CENTRAL)、PubMed、EMbase、web of science、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫與重慶維普信息數據庫。網絡檢索在研試驗：Current Controlled T rials(www.controlled-trials.com)、ClinicalT rials(www.ClinicalT rials.gov)和中國臨床試驗注冊網(www.chictr.org)。

英文檢索詞為：“MDR-TB”,“Mycobacterium bovis”,“Mycobacteriu m tuberculosis”,“tuberculosis” ,“multidrug-resistant TB” ,“oxazolidinones”,“linezolid”僅限英語,并對納入文獻的參考文獻進行擴大檢索。中文檢索詞：“耐多藥結核”“分枝桿菌,牛型”“分枝桿菌,人型”“利奈唑胺”“唑烷酮”。檢索日期：2010年8月13日。

1.3 文獻篩選與評價 文獻納入標準如下：至少納入10個患者;設計上可以是前瞻性研究、回顧性分析、連續的病例對照或是隨機對照研究;有基礎的圖表數據;治療失敗或失訪患者少于治療病例的1/3。當研究對象重疊時,選擇納入樣本量大的最新研究[10]。

1.4 數據收集 由2名作者分別通過標題和文摘篩選合格文獻,對有爭議的文獻通過協商確定是否納入。根據事先制定好的資料提取表格提取數據,實行雙份數據錄入,具體內容包括：研究特征、患者特征、結局指標、不良反應等。

1.5 統計學分析 統計學分析使用STATSDirect版本 2.7.8(statsDirect Ltd,Cheshire,UK)和STATA版本11.0(STATA corporation,College Station,Texas)。在無臨床異質的條件下,當試驗之間存在統計學異質性時,使用隨機效應模型,反之則采用固定效應模型。異質性檢驗水準設為當P＞0.10且I2＜50%時無異質性。若試驗間存在臨床異質性,則資料不作合并分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢相關英文文獻621篇,去除170篇重復文獻,剩余451篇文獻,通過標題和摘要初篩后剩余38篇,進一步閱讀全文后,納入的文獻為5篇。初檢相關中文文獻為37篇,通過標題和摘要初篩后剩余文獻為3篇,均為病例報告且病例數均小于10例,因此均不符合納入標準。納入的5篇文獻中,4項研究為利奈唑胺聯合化療的療效,1項研究為利奈唑胺聯合化療與傳統化療比較。考慮到臨床異質性,只收集利奈唑胺化療的療效與安全性,而不對其他化療方法進行評價。

2.2 納入研究基本特征 納入的5個研究中,利奈唑胺治療對象均為MDR-TB患者,納入的樣本量只包括有明確治療結果的病例(表1)。

表1 納入研究的基本特征

圖1 利奈唑胺治療122例耐多藥結核病患者的治療結果

表2 服用不同劑量利奈唑胺的治療結果

表3 利奈唑胺治療耐多藥結核常見的不良反應

2.3 安全性和有效性

2.3.1 治療結局 在納入的5個利奈唑胺治療耐多藥結核的研究中,有明確治療結果的病例總計122例,治療成功率為82%(95%CI 73%～89%)。對研究間異質性進行分析,P＞0.10且 I2＜50%,說明研究間無異質性,可進行研究間的合并分析。治療結果為失敗、丟失或死亡的比例分別為2%、5%、11%(圖 1)。

2.3.2 不同劑量的治療效果 采用fisher確切概率法 P=0.284(95%CI 0.272～0.295),P＞0.05,可認為使用不同劑量利奈唑胺的5個研究間治療成功率的差別沒有統計學意義(表2)。

2.3.3 不良反應 由于服用利奈唑胺引起的嚴重不良反應而在治療過程中中斷服藥的患者占26%(95%CI 20%～33%),且 P＞0.10且 I2＜50%,說明研究間在中斷用藥上沒有異質性。血液系統,神經炎和胃腸道反應的發生率分別為32%、25%、6%(表 3)。

3 討論

由于缺少結核病治療的新藥,MDR-TB/XDRTB的治療主要根據患者耐藥類型來選擇安全有效可耐受的二線藥物進行治療[16-17],但療效尚不理想。臨床迫切需要新的抗結核藥物,或是開發現有藥物的抗結核作用。多項體外研究已證明,利奈唑胺對結核分枝桿菌臨床分離株有抑菌作用[5-7],Huang等[5]發現199株結核分枝桿菌對 LZD的MIC范圍為 0.125～4 μ g/ml,僅有 3株 MIC 為4μ g/ml。Ermertcan等[7]發現利奈唑胺對于 32株非MDR菌株和33株MDR菌株的MIC差異沒有統計學意義。藥代動力學研究表明,10個結核病患者口服LZD300 mg,1次/d,7 d后,平均血清中LZD的Cmin為 2.1 μ g/ml±1.3 μ g/ml,Cmax 為 11.6 μ g/ml±4.4 μ g/ml[14]。 Jan-Willem C 等[18]研究也表明 12例結核患者口服LZD600 mg,2次/d,進入平臺期后Cmin為 4.4(2.7～7.5)μ g/ml,Cmax為 17.8(15.9 ～21.9)μ g/ml,16例結核患者口服 LZD300 mg,2次/d,進入平臺期后Cmin為1.7(0.9～2.5)μ g/ml,Cmax為8.7(7.1～10.1)μ g/ml。LZD對于大多數結核分枝桿菌(MIC=0.25μ g/ml),按口服 LZD 300 mg,2次/d計算,進入平臺期后血藥濃度Cmin為MIC的7～8倍;按600 mg,2次/d計算,進入平臺期后血藥濃度Cmin為MIC的18倍。理論上體內LZD的濃度足以有效殺死細菌。

目前,全球范圍內使用利奈唑胺治療結核病的例數較少,通過總結分析已經報道的病例有利于全面客觀的了解利奈唑胺對耐多藥結核病的療效,并且目前也缺少關于利奈唑胺安全性和有效性的系統評價。本文分析了源自7個國家5項應用利奈唑胺治療耐多藥結核病的研究,共納入分析了122例MDR-TB患者,獲得的利奈唑胺治療耐多藥結核的成功率為82%(95%CI,75%～89%)。Orenstein等[9]曾于2008年對34個研究中耐多藥結核病患者的療效進行系統評價,發現一線抗結核藥物標準化治療方案的成功率為54%(95%CI 43%～68%),個體化治療方案的成功率為64%(95%CI,59%～68%)。Johnston等[10]于 2009年對 36項涉及MDR-TB治療的研究進行類似系統評價,得出治療成功率為62%(95%CI,57%～67%),與Orenstein等[9]的結論一致。由于利奈唑胺應用于抗結核治療的歷史很短,2002年首次用于鳥分枝桿菌感染的治療[19],2005年首次用于MDR-TB的治療[20],所以本研究納入的研究病例數較少,但分析目前的數據可以得出結論,應用利奈唑胺的聯合化療方案治療MDR-TB的成功率要高于其他化療方案。Johnston等[10]研究中獲得的MDR-TB的病死率為11%(95%CI 9%～13%);Orenstein[9]的分析研究中個體化治療組和標準化療方案組的病死率均為11%(95%CI 7%～15%,5%～19%)。本研究的病死率亦為11%(95%CI 3%～23%),表明應用利奈唑胺抗結核治療與其他治療方案的病死率差異無統計學意義。

關于利奈唑胺的應用劑量問題,美國FDA推薦利奈唑胺治療革蘭陽性菌感染的口服劑量為600 mg,2次/d,10～14 d為一療程。但對于MDRTB患者,長期大劑量服用利奈唑胺可能引發嚴重的不良反應。本研究的分析結果顯示,納入的5個研究采用不同劑量的利奈唑胺對于治療成功率的差異沒有統計學意義(P=0.284),研究中主要使用的劑量有600 mg,2次/d,600 mg,1次/d,和 300 mg,1次/d,因此推薦應用利奈唑胺聯合化療治療耐多藥結核時,采用低劑量進行抗結核治療。

口服利奈唑胺的嚴重不良反應可以歸結為3大類：血液系統不良反應(如骨髓抑制)、神經炎和胃腸道反應。其他不良反應主要包括：口腔和陰道念珠菌感染、低血壓、瘙癢、舌變色等[21]。由于不良反應的存在,而被迫中斷服藥的患者占26%(95%CI,20%～33%)。Anger等[11]研究中服用利奈唑胺的16例患者,10例出現造血系統的不良反應,其中7例停藥16 d后緩解;神經系統不良反應有5例,其中3例停藥6 d后緩解;4例出現胃腸道反應于停藥6 d后全部緩解。通過對以往應用利奈唑胺治療MDR-TB的研究進行分析,發現利奈唑胺的不良反應的發生率較高,雖然多數不良反應經停藥可以緩解甚至消失,但建議臨床醫生在使用利奈唑胺時仍要嚴密監視藥物的不良反應。

本研究在檢索文獻時,對年限和樣本量并未限制,但語種僅限中英文,所以存在一定偏倚。通過閱讀標題及摘要進行初篩,然后進一步閱讀全文,剔除不符合納入標準的文獻,并對納入文獻的參考文獻進行擴大檢索,以提高系統分析的科學性。但由于納入的文獻數量較少,可能會影響結論的科學性。根據Johnston等質量評價標準,納入的5篇文獻有1篇為多中心大樣本的臨床對照試驗,但沒有遵循隨機和盲法的原則,對研究的結論可能會有所影響。

對MDR-TB的治療措施、化療方案和治療效果的系統評價有利于全面客觀地了解各項治療措施和方案,為今后的治療提供證據[9],從而幫助臨床醫生做出更為合理的臨床決策。

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Treatment outcomes of linezolid for multidrug-resistant tuberculosis：a systematic review and meta-analysis

Huang Hairong,Yu Xia,Jiang Guanglu,Dai Guangming,Ma Y u
Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Institute,Beijing101149,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of linezolid for treating multidrug resistant tuberculosis(MDR-TB).MethodsCochrane Controlled T rials database,Pubmed,Embase,CBM,CNKI,Wanfang Date and other electronic databases were searched.Clinical studies matched the inclusion criteria would be analysed statistically.ResultsA total of five clinical studies met the inclusion criteria in seven countries.The results showed that the mean proportion of patients achieving treatment success was 82%(95%CI 73%～89%);the mean proportion of patients whose outcome were treatment failure,default and death were 2%,5%and 11%,respectively.The incidence rate of adverse events in hematopoietic system and neurotoxicity and gastrointestinal system were 32%,25%,6%,respectively.ConclusionLinezolid against MDR-TB has a good efficacy,but the incidence of adverse events is higher.

tuberculosis,multidrug-resistant/drug therapy;acetamides;oxazolidinones;evaluation studies

Huang Hairong(hairong.huangcn@gmail.com)

黃海榮(hairong.huangcn@gmail.com)

北京市科技新星計劃2007B039

2010-12-02)

(本文編輯：范永德)