益生菌預(yù)防肝硬化自發(fā)性腹膜炎的療效

周紅宇，周國華，陳葉青，顏 君

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(Spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是肝硬化腹水患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，復(fù)發(fā)率、病死率較高。近年來，許多學(xué)者提出益生菌和喹諾酮類藥物對肝硬化并自發(fā)性腹膜炎復(fù)發(fā)的預(yù)防有一定效果，但研究兩者臨床價值的報道甚少。本研究對我科肝硬化腹水并自發(fā)性腹膜炎患者43例，分別采用益生菌(雙歧三聯(lián)活菌膠囊)、抗生素(小劑量諾氟沙星)干預(yù)，并與對照組進行對比分析，旨在探討益生菌預(yù)防肝硬化腹水并自發(fā)性腹膜炎的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年11月-2010年6月，在我院消化科住院的肝硬化腹水患者123例，病程2～20年，平均9.2年。其中乙肝后肝硬化87例，酒精性肝硬化18例，丙肝后肝硬化12例，乙肝+丙肝后肝硬化6例。按CTP分級，A級29例，B級50例，C級44例。其中符合SBP 43例，男28例，女15例，年齡32～69歲，中位年齡40.9歲。臨床表現(xiàn):腹痛35例，腹脹34例，發(fā)熱29例，惡心、嘔吐17例，腹水增多28例，腹部輕壓痛40例，腹部反跳痛35例，腹肌緊張6例。實驗室檢查:血白細(xì)胞＞10×109/L 21例，正常15例，低于正常7例，中性粒細(xì)胞增高31例。腹水常規(guī)檢查:外觀渾濁29例，清亮14例。李瓦他試驗弱陽性-陽性 28例，陰性15例。腹水WBC＞0.5×109/L 29例，WBC(0.25～0.5)×109/L 14例，多形核白細(xì)胞(PMN)≥0.50者28例。腹水細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗:13例陽性，其中9例為大腸桿菌，4例為肺炎克雷伯菌。

1.2 SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］①具有腹腔內(nèi)感染的癥狀和體征;②腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性;③腹水中PMN計數(shù)＞0.25×109/L;④排除繼發(fā)性感染。全部病例均符合SBP診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 治療方法 三組患者的性別、年齡、病程、肝功能等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。三組均在護肝、利尿等支持治療的基礎(chǔ)上給予抗炎治療，頭孢曲松鈉針劑2.0 g和左氧氟沙星注射液0.2 g，分別加入0.9%生理鹽水100 mL、5%葡萄注射液250 mL靜脈滴注，2次/d，療程10～14 d。待自發(fā)性腹膜炎癥狀好轉(zhuǎn)，腹水基本消退后，益生菌組口服雙歧三聯(lián)活菌膠囊(晉城海斯藥業(yè)有限公司，含長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌等，規(guī)格:每粒膠囊210 mg，含活菌量達(dá)1.0×108CFU以上)，每次3粒，每日2次，口服6個月。抗生素組給予諾氟沙星膠囊200 mg，口服，每日1次。對照組臨床癥狀控制后，未繼續(xù)服藥治療。

1.4 檢測指標(biāo) 觀察期間進行臨床癥狀隨訪，統(tǒng)計SBP的再發(fā)生率，治療前及停藥后1個月進行小腸細(xì)菌過生長(SIBO)檢測。期間再發(fā)SBP的視為無效，未發(fā)生SBP的為有效。在試餐后每間隔20 min測1次呼氣氫濃度，共6次，只要1次呼氣氫濃度上升超過基礎(chǔ)值12 ppm為SIBO陽性，反之為陰性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組預(yù)防肝硬化腹水并自發(fā)性腹膜炎療效比較 見表1。

表1 三組預(yù)防肝硬化腹水并自發(fā)性腹膜炎療效比較(例)

從表1可見，益生菌組、抗生素組的總有效率及再生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而兩組的總有效率、發(fā)生率與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。因此，使用小劑量諾氟沙星與雙歧三聯(lián)活菌膠囊在半年內(nèi)預(yù)防自發(fā)性腹膜炎均有明顯效果，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低。

2.2 治療前后三組小腸細(xì)菌過生長情況 見表2。表2顯示，經(jīng)治療后，益生菌組及抗生素組肝硬化患者小腸細(xì)菌過生長陽性率明顯降低(P＜0.05)，兩組間相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩組與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此可見，益生菌及抗生素均能有效降低肝硬化自發(fā)性腹膜炎小腸細(xì)菌過生長的陽性率。

表2 治療前后小腸細(xì)菌過生長情況(例)

3 討論

自發(fā)性腹膜炎是指肝硬化腹水患者腹腔無臟器穿孔的腹膜急性細(xì)菌感染，是晚期肝硬化患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。國外報道其占住院肝硬化腹水患者的 9.7% ～35.4%［2］，國內(nèi)報道約10% ～30%，本組為34.9%，與國外報道相符。6個月復(fù)發(fā)率為43%，12個月復(fù)發(fā)率為69%，2年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)74%，病死率高達(dá)50% ～90%。肝硬化時，小腸細(xì)菌過生長(SIBO)是引起自發(fā)性腹膜炎的主要原因，SIBO時(尤其是革蘭陰性菌)可使小腸黏膜通透性增加，腸道屏障功能障礙，進而導(dǎo)致菌群易位和內(nèi)毒素血癥［3-4］，隨門脈系統(tǒng)進入肝臟的內(nèi)毒素可激活肝臟的巨噬細(xì)胞-Kupffer細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如 IL-2、IL-6、TNF-α和氧自由基等，使組織缺血、缺氧、細(xì)胞代謝障礙，加重肝臟損傷［2，5］，嚴(yán)重者甚至并發(fā)肝性腦病。肝硬化患者發(fā)生SBP主要是由于細(xì)菌移位。肝硬化合并SIBO時，由于腸道細(xì)菌過度生長、免疫力低下和腸壁通透性的改變，患者腸道細(xì)菌可通過淋巴系統(tǒng)或直接通過屏障作用減弱的腸壁進入腹腔而導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎［6-7］;另外，由于門-體側(cè)支循環(huán)開放，腸道細(xì)菌可逃避肝臟枯否細(xì)胞的吞噬作用而入血，引起菌血癥，甚至敗血癥，形成血源播散性SBP。

針對其發(fā)病機制，預(yù)防方面主要在于調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌，糾正小腸細(xì)菌過生長［8-9］。有學(xué)者通過選擇性清除腸道革蘭陰性桿菌，顯著降低SBP的發(fā)生率，以往建議諾氟沙星400 mg，口服，每日1次，直至患者腹水消退或肝移植或患者死亡，可預(yù)防SBP復(fù)發(fā)［10］。據(jù)文獻報道，口服喹諾酮類抗生素能明顯降低SBP復(fù)發(fā)率［11-12］，該藥不易被腸道吸收，對革蘭陰性菌有高度活性，抑制腸道細(xì)菌的同時，可顯著增加患者腹水和血清中補體C3的濃度，增加殺菌力，且不良反應(yīng)較少。

最近另有文獻報道，肝硬化腹水患者在常規(guī)護肝、利尿等治療的基礎(chǔ)上，加用益生菌類制劑進行干預(yù)，可減少SBP的發(fā)生率［13］。其機理在于，益生菌能分泌有益活性成分，減少其他細(xì)菌的底物，產(chǎn)生的過剩發(fā)酵產(chǎn)物影響有害菌群生長，可吸收有害細(xì)菌產(chǎn)生的毒素，還能增強胃腸道局部免疫功能、促進腸道蠕動、競爭性定植，抑制腸道有害菌的過度繁殖和遷移，抵制外來微生物的入侵［14］，發(fā)揮明顯的抗感染作用，從而預(yù)防SBP。因此，選擇有效方法防止SBP發(fā)生，對于延長肝硬化患者的生命具有重要意義。

本文結(jié)果顯示，抗生素組總有效率93.3%，與何炳福［13］報道用常規(guī)劑量(諾氟沙星 400 mg，每日1次，連用6個月)治療SBP結(jié)果相符。益生菌組總有效率86.7%，兩組相比，療效及發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明小劑量諾氟沙星與雙歧三聯(lián)活菌膠囊在預(yù)防SBP的發(fā)生上具有同樣效果，復(fù)發(fā)率低，兩組與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。益生菌及抗生素均能有效降低肝硬化自發(fā)性腹膜炎小腸細(xì)菌過生長的陽性率。

因此，臨床上一旦診斷肝硬化腹水并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎應(yīng)立即給予第三代頭孢菌素和第三代喹諾酮類抗生素聯(lián)合治療，療程為10～14 d。對于預(yù)防SBP的發(fā)生，筆者認(rèn)為，可選用第三代喹諾酮類抗生素(諾氟沙星200 mg，每日1次，連用6個月)預(yù)防肝硬化腹水并自發(fā)性腹膜炎。本藥療效肯定，用藥安全、方便、經(jīng)濟實惠，復(fù)發(fā)率低，依從性好，值得臨床推廣。如經(jīng)濟條件允許，筆者建議選用益生菌。由表2可知，益生菌對控制小腸細(xì)菌過生長更有效。小腸細(xì)菌過生長與肝硬化患者血清內(nèi)毒素水平有顯著相關(guān)性［15］。內(nèi)毒素是存在于革蘭陰性(G－)細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)的脂多糖(LPS)，肝硬化患者易發(fā)生內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素水平的高低是門脈高壓形成及持續(xù)存在的重要因素［16］。因此，推測通過控制SIBO能達(dá)到減輕或控制內(nèi)毒素血癥的目的。在肝硬化患者中，注意維持腸道微生態(tài)平衡，保持大便暢通，應(yīng)用有利于調(diào)節(jié)腸道菌群的微生態(tài)制劑，對預(yù)防SBP及降低門脈高壓有一定價值，應(yīng)用微生態(tài)制劑(如雙歧桿菌和乳酸桿菌等)后，患者血氨及內(nèi)毒素水平明顯下降［17］。可見微生態(tài)制劑對肝硬化及其內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病有一定的治療作用。

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