恩度聯合FOLFOX方案治療晚期胃癌的臨床研究

廖成文 (江西中醫學院附屬醫院普外科,江西南昌330006)

新型重組人血管內皮抑制素 (恩度)是我國自主開發的,具有抗血管生成作用。國內學者大多研究發現其在肺癌中的顯著抗腫瘤作用,并且毒副反應也減輕,而在胃癌患者中的效果研究較少。而FOLFOX化療方案是治療晚期胃癌的標準方案之一,但由于腫瘤耐藥性及化療相關的嚴重不良反應存在,常導致化療失敗[1]。抗血管生成治療目前已經成為腫瘤治療中最引人矚目的熱點領域之一。為了明確恩度聯合FOLFOX方案在治療胃癌患者中是否同樣有協同作用,觀察治療中的安全性和有效性,筆者于2008年6月至2010年6月以晚期胃癌患者為研究對象,通過比較FOLFOX方案聯合或不聯合恩度治療的療效及毒副反應,進一步探討恩度在治療晚期胃癌中的作用,為其臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象

對2008年6月至2010年6月在我院住院的晚期胃癌病人60例進行前瞻性臨床研究,隨機分為治療組、對照組各30例。其中男41例,女19例;年齡32～65歲,中位年齡53.5歲;初治28例,復治32例。研究對象的選擇標準:患者均經手術或胃鏡檢查病理證實。其中乳頭狀腺癌2例,管狀腺瘤22例,低分化腺癌28例,黏液腺癌2例,印戒細胞癌4例,未分化癌2例。所有患者按國際TNM分期均為Ⅲ ～Ⅳ期。轉移部位:肺轉移8例,肝轉移25例,腹腔轉移5例,盆腔轉移2例。治療前B超、CT檢查證實有客觀可測量病灶。所有患者KPS評分≥60分,預計生存期＞3個月。復治患者繼往未用過紫杉類藥物。化療前檢查血常規、肝腎功能、心電圖等均正常,無化療禁忌證。

1.2 治療方法

對照組:奧沙利鉑 (江蘇恒瑞醫藥股份有限公司產品,商品名艾恒)85mg/m2靜脈滴注2h,第1天;四氫葉酸200mg/m2,靜脈滴注2h,第1～5天;5-氟尿嘧啶500mg/m2,第1～5天。3周為一個療程。治療組:加用恩度,恩度使用方法為7.5mg/m2,250ml生理鹽水靜滴,滴注時間3～4h,第1～14天,3周為一個療程。治療3周期后按實體瘤療效評定標準評價療效及毒副反應。全部患者均采用5-HT3受體抑制劑,地塞米松預防和治療胃腸道反應;用G-CSF治療白細胞減少癥。

1.3 療效評價及毒副反應判斷標準

以國際抗癌聯盟(UICC)實體瘤客觀評價療效標準,療效分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率 (RR):CR+PR。疾病控制率 (DCR):CR+PR+SD。生活質量 (QOL)參照Kamofasky評分 (KPS)變化,以治療后增加≥10分為改善,較治療前減少≥10分為降低,較治療前增加或減少不足10分為穩定。

1.4 統計學分析

用SPSS13.0統計軟件進行統計分析。分析試驗組及對照組患者之間療效差異采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

60例患者接受3個周期化療后,均可評價療效,其中試驗組和對照組的客觀有效率分別為60.0%和40.0%,試驗組有效率提高20.0%,但無統計學意義 (χ2=1.669,P=0.196);兩組的疾病控制率分別為83.3%和70%,試驗組的疾病控制率提高13.3%,但無統計學意義 (χ2=1.491,P=0.222)(見表1)。

表1 兩組近期療效比較

2.2 不良反應

患者出現的主要不良反應有骨髓抑制 (白細胞減少、血小板下降)以及腹瀉、惡心嘔吐、肝腎功能損害等。患者出現的不良反應大多比較輕微,以Ⅰ～Ⅱ°為主,Ⅲ～Ⅳ°少見。其中消化道反應以惡心嘔吐較多,主要為Ⅰ～Ⅱ°,差異無統計學意義;在肝腎損害方面,均比較輕微,差異無統計學意義;兩組患者出現脫發比例均較高 (40%,43.3%),但程度較輕,均為Ⅰ～Ⅱ°且恢復較快;兩組患者出現骨髓抑制程度較輕,出現Ⅲ、Ⅳ°患者較少,差異無統計學意義;兩組患者在心肌毒性方面,較輕微,無統計學意義;治療組心律失常發病率較對照組,亦無統計學意義。治療組患者出現心律失常,是應用恩度治療的典型毒副反應,經對癥治療后癥狀消失,未影響臨床用藥。毒副反應統計分析結果見表2。

2.3 生活質量改善情況

試驗組治療后生活質量改善11例 (36.8%),穩定18例 (57.9%),下降1例 (5.3%)。對照組治療后生活質量改善8例 (34.8%),穩定21例 (60.9%),下降1例 (4.3%)。兩組比較差異不顯著。

表2 兩組不良反應比較 例

3 討 論

腫瘤細胞轉移至淋巴結和遠處器官必須克服一系列屏障。腫瘤轉移為一連續過程,包括血管生成和(或)淋巴管生成,腫瘤周圍瘤細胞脫離并進入血管或淋巴管,腫瘤血管的生成是腫瘤生長和轉移的基礎。

Akgi等[2]認為腫瘤轉移過程開始時,若沒有腫瘤血管的形成,腫瘤細胞極少能夠進入血液。新生血管通常指已經存在的血管通過發芽形成新的血管,主要包括釋放血管新生因子,而腫瘤細胞分泌的VEGF是腫瘤擴增和維持血管功能關鍵因子。VEGF能通過其受體特異性地作用于血管內皮細胞,強烈促進其增殖,促進新血管形成,并有升高血管通透性的作用。

恩度是在抗腫瘤治療新理論指導下誕生的全新的抗腫瘤血管生成藥物。這是世界上首個成功上市的血管內皮抑制素抗癌新藥,于2005年9月12日獲得批準上市,用于晚期NSCLC的臨床治療。但有大量研究在小鼠腫瘤模型上發現,恩度聯合相關化療藥物在抑制人胰腺癌[3]、惡性黑色素瘤[4]、結直腸癌肝轉移上[5]同樣具有顯著的協同作用,并降低了VEGF的表達。恩度在進展期小細胞肺癌患者抗腫瘤方面有很高的臨床獲益率及良好的耐受性。

現今,對于晚期胃癌的治療仍然很棘手,其治療方法主要以化療為主,而化療的目的是改善生活質量和延長生存期,選擇方案時又要考慮高效性和安全性。目前在我國,對于胃癌化療至今沒有金標準,以鉑類及5-FU為主化療方案仍是現在化療的主要選擇,且研究表明二藥聯合方案優于單藥,三藥聯合優于二藥聯合化療[6]。因為受恩度聯合NP方案治療晚期NSCLC獲得成功的啟迪,我們嘗試應用恩度聯合FOLFOX化療方案治療晚期胃癌。

本研究采用非隨機對照研究,觀察比較恩度聯合FOLFOX組與FOLFOX組患者接受治療后的近期療效和不良反應,并對研究結果進行了統計分析。我們發現,在臨床治療有效率方面,本研究中FOLFOX方案的療效為40%,和國外隨機研究結果相似[7]。FOLFOX方案聯合恩度組總的客觀有效率60%,優于對照組,雖然在統計學上無顯著差異,但是仍顯示FOLFOX方案聯合恩度能提高晚期胃癌近期療效。在毒副反應方面,本次臨床試驗顯示,恩度組在治療晚期胃癌上其毒性的發生種類、發生頻率以及嚴重程度與國內大多研究報道單獨使用化療時基本一致。恩度耐受性良好,與細胞毒藥物聯合應用不增加毒性。在改善生活質量方面,恩度組在統計學上較對照組無顯著性差異,但是仍顯示治療組能改善晚期胃癌患者生活質量的趨勢。

本研究表明,恩度聯合FOLFOX化療方案治療胃癌晚期患者,臨床療效優于單用FOLFOX化療方案,患者臨床療效較高,生活質量也有較大改善,毒副反應可以耐受。然而,目前尚不清楚在晚期胃癌的輔助治療中化療聯合抗血管生成藥物對生存期的影響。這需要增大臨床樣本量及臨床進一步加大隨訪。

血管內皮抑制素一是通過特異性作用于新生血管的內皮細胞并抑制內皮細胞遷移,同時誘導其凋亡,從而直接地發揮抗血管生成作用;二是可通過調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因素 (VEGF)的表達及蛋白水解酶的活性,多靶點地發揮抗血管生成作用,間接性地導致腫瘤休眠或退縮。抗血管生成劑對于腫瘤的作用是間接的、抑制性的,而非直接的細胞毒作用,理論上需要長期、持續性地治療,貝伐單抗、索拉菲尼等抗血管生成劑就是如此,而恩度是否也是需要長期給藥?我們又如何判斷患者不再能從恩度的治療中獲益?恩度的使用應該持續至何時?這些問題均需通過進一步的基礎實驗和臨床研究加以確定。

[1]Camp E R,Summy J,Bauer T W,et al.Molecualar M echanisms of Resistance to T herapies Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor[J].Clin Cancer es,2005,11(1):397-405.

[2]Akgi K,lkeda Y,Miyazaki M,et al.Vacular endolhelial growth factor-C expression in human colorectal cancer tissues[J].Br J Cancer,2000,83(7):887-891.

[3]Jiang H Q,Li Y L,Zou J.Effect of recombinant human endostatin on endometriosis in mice[J].Chin Med J(Eng1),2007,120(14):1241-1246.

[4]李娟,陸上蘇,束永前,等.重組人血管內皮抑素聯合順鉑治療鼠B16惡性黑色素瘤移植模型的實驗研究[J].江蘇醫藥,2008,34(5):506-508.

[5]周志偉,萬德森,王國強,等.血管生成抑制劑YH-16聯合氟尿嘧啶抑制結直腸癌肝轉移的研究 [J].中華胃腸外科雜志,2006,9(2):161-164.

[6]金懋林.進展期胃癌全身化療治療研究新進展 [J].癌癥進展雜志,2007,5(1):18-24.

[7]Cavanna L,Artioli F,Codignola C,et al.Oxaliplatin,in combinationwith 5-fluorouracil(5-Fu)and leueovorin(LV)in patientswith advanced or metaststic gastric cancer(MGC)[J].Am J Clin Oncol,2006,29(4):371-375.