精神分裂癥研究進展

栗文靖,許培揚,紀志剛

(1.北京協和醫學院,北京,100005;2.中國醫學科學院醫學信息研究所,北京,100020;3.北京協和醫院 泌尿外科,北京,100730)

精神分裂癥被命名于1908年4月24日。它由Bleuler醫生在為德國精神病學協會所做的一次報告中正式提出,以替代之前的早老性癡呆。Bleule認為,該病既非一種癡呆,也并不具有“早老”的特質,因此他用希臘語schizein(分裂)和希臘語phren(靈魂、精神、心靈)的結合,來表達心理功能的斷裂或分裂,而更準確的描述該病的癥狀[1]?，F代醫學認為該病是一種癥候群,為病因不明的一組癥狀和體征的集合。它主要是由觀察到的精神病跡象定義的:如妄想、幻覺、認知和情感的障礙。通常情況下該病發于青春后期或成年早期[2]。在世界范圍內,精神分裂癥的患病率在1%左右,雖然在精神疾病中不是最高的,但是它為患者及其家庭帶來了嚴重的后果,它是社會負擔第7大的疾病[3]。該病患者由于自殺、缺乏醫療照顧、較高的通?；疾★L險(如營養不良、缺乏鍛煉、肥胖和吸煙)等,導致平均壽命縮短 12～15年[4]。在被命名后的一個世紀,精神分裂癥成為曾經被廣泛關注的3大疾病(肺結核、麻風病及精神分裂癥)中唯一還未被人類征服的疾病[5]。本文就與精神分裂癥的相關的一些最新研究進行了綜述。

1 臨床表現與診斷

由于精神分裂癥是一種異質性綜合征,因此無法由單一的癥狀來確診,而且它也不能由已知的實驗室測試來診斷,因此通常是在排除情感障礙、譫妄等后,依據患者的精神病表現來診斷,如妄想、幻覺、思維障礙等[4-6]。目前國際上較為常用的精神分裂癥診斷量表有美國的精神疾病診斷和統計手冊第4版(DSM-IV)和國際疾病與相關健康問題統計分類第10版(ICD-10)。對于妄想、幻覺等本身的確認并不難,但是正確的分類就不那么容易了。由于這些精神病癥狀并非是排他的,因此很容易和其他精神疾病混淆。常見的分類考慮因素有持續時間、功能障礙、相關藥物的使用、妄想的怪異程度、是否伴有抑郁或躁狂等[7]。因為很多精神分裂癥的癥狀甚至遺傳因素和其他精神疾病(如抑郁躁狂癥)有重合,因此有人提出在診斷中將維度(dimensional)指標和分類(categorical)指標相結合,以期為治療和預后提供更多的信息[4-8]。很多精神分裂癥患者表現為陰性癥狀,如情緒表達和反應的減少、較少的人際交往和話語、冷漠、缺乏興趣和精力等等。雖然陰性癥狀相對陽性癥狀更不顯著,但是卻有更大的危害,并更難治療[4-6]。曾經有研究試圖根據陰性癥狀來對精神分裂癥進行分類,比如某項研究中有25%～30%的患者被分為“缺陷型”[9]。但是其他的類似努力收效甚微。精神分裂癥發病時間不等,但高峰是18～25周歲[2]。在發病前可能會有一些微弱的提示,如認知、社會交往、運動、神經形態學上的輕微改變[10]。最近的一項對大量人群的調查發現,妄想和幻覺等用來診斷精神分裂的指標在健康人群中分布達5%～8%,雖然程度較弱。這些表現可以提示精神分裂癥的風險,就像高血壓對于心腦血管疾病一樣[11]。

近年來興起的內表型(Endophenotypes)研究為精神分裂癥的診斷提供了新的思路。內表型是指一些可以遺傳、可以量化的特征,有可能在常規臨床檢查中并沒有明顯的表現,但是卻有可能反映了疾病的神經生物學機理,并可以和基因研究相結合[12]。雖然尚未被大范圍人群調查證實,一部分精神分裂癥的內表型已經被發現[6]。比如,眼動(可以被量化測量)的異常,包括反掃視(antisaccade,和額葉枕葉互動相關)[13]和追蹤物體,特別是預見性眼動(predictive pursue)的缺陷[14]。還有在感覺運動門控(sensory-motor gating)實驗中,對聽覺事件相關電位(auditory ERP)P50成分的抑制衰減,反映了注意和警覺的缺陷[15]。另外在視覺分辨任務當中,發現精神分裂癥患者及其親屬有P300成分(和注意、工作記憶相關)的變化[16]。與此密切相關的就是下面提到的腦成像研究。

2 腦成像和病理學研究

隨著磁共振成像(MRI)、正電子斷層掃描(PET)、腦磁圖(MEG)、腦電圖(EEG)等研究方法的廣泛應用,功能和結構的腦成像確定了一些與精神分裂癥相關的腦區,并提示了它們和認知、行為缺陷之間的聯系。這種轉化研究(translational research,指介于基礎和應用之間的研究)為精神分裂的診斷和治療提供了新的思路[17]。

大量的研究表明,在精神分裂癥的長期患者、初期患者及其近親中都發現總的腦體積、灰質體積、白質體積的下降,以及腦室體積的增加。疾病初期,腦體積減少見于海馬、丘腦、左杏仁核區、雙側島葉和前扣帶回。而長期患者的腦體積減少更多,并且亦見于皮層的中部和左側的頂葉和前額葉,以及左側上顳葉。這些改變多數是較小或中等的,甚至和對照組略有重合[18]。在患者健康親屬中也發現了海馬的縮小,這提示與遺傳相關[19];但是其他腦區變化的遺傳性并未呈現一致結果[20]。除腦體積變化外,皮層厚度、皮層下結構的形狀改變等也曾被報道[17]。除宏觀的變化外,研究還發現精神分裂癥患者的一些腦局部微觀結構的改變[21]。比如在前額葉,中間神經元的數量減少,提示γ-氨基丁酸(GABA)能神經傳遞的減少[22]。還有研究發現前額葉的錐體細胞體積變小、密度增加,這可能提示神經細胞間軸突末端和樹突棘在發育過程中的過分的突觸去除(synapse pruning)[23]。類似的微觀改變也出現在海馬、丘腦等其他腦區[17,24]。

除了結構改變以外,精神分裂癥患者也發生很多腦功能的改變。例如,神經震蕩(neural oscillation)的異常。神經震蕩是一種腦的正常現象,被發現和許多功能相關,如感覺、知覺、注意、工作記憶等[25]。軀體感覺誘發電位(SSEP)研究發現,精神分裂癥患者在聽覺的γ頻段震蕩,特別是40 Hz左右,出現異常[26]。亦有研究發現精神分裂癥患者在視覺的β頻段震蕩也發生異常[27]。在與刺激時間鎖定的事件相關電位成分分析中發現,精神分裂癥患者在刺激出現后50～150 ms左右會出現β或γ頻段的異常[28]。而利用透顱磁刺激對相關腦區進行功能阻斷(block)后,會產生類似效果[29]。在和刺激非時間鎖定的腦電研究中發現,精神分裂癥患者在高頻γ震蕩(60～120 Hz)會發生異常,不僅強度較正常人低,相位鎖定程度(phase-locking)也發生了改變[30]。還有研究發現,在需要信息整合的視覺任務中,精神分裂癥患者的腦區間同步(synchronization)功能發生異常,這種異常在腦電圖的γ頻段更加突出[31]。除神經震蕩外,精神分裂癥患者還表現了在對情緒相關圖片認知中,在杏仁核的降低興奮性[32]。精神分裂癥患者在情境記憶任務中的缺陷被發現和其側頂葉興奮性降低相關[33]。而精神分裂癥患者的社會認知缺陷被發現和中前額葉、顳葉和頂葉連接,杏仁核等腦區興奮性變化相關[34],特別是中前額葉的異常可能和妄想相關[35]。而當精神分裂癥患者出現幻覺時,和這些幻覺相關的腦區(如幻聽時的聽覺區)也發生興奮,盡管并沒有外界的刺激[36]。而且同時發現患者的這些區域內結構和功能連接的異常[37]。

神經化學成像研究利用放射性標記方法發現在精神分裂癥患者急性發作期間,會伴有增強的多巴胺合成和釋放;并且發現靜息狀態下突觸周圍多巴胺濃度的增加[38]。而這些神經化學物質的異?？赡軐е铝四X區功能的異常,以及長期作用后改變了腦的結構,正如前面腦成像研究發現的那樣[4]。一些新理論試圖解釋這些神經改變和患者臨床表現之間的關系[39]。其中一種理論認為,多巴胺系統在環境中有新奇的激勵時會釋放,于是釋放的多巴胺會使注意和行為轉向誘發激勵的刺激,從而把刺激和激勵聯系起來[40]。而異常的多巴胺釋放會被患者的腦和具有突出激勵特征的人、物體、行為聯系起來,從而形成一種虛假的解釋[8]。于是,多巴胺失調和對于刺激混亂的分配強度,以及腦試圖對這些神經反應給予認知的解釋,可能導致了精神病癥狀的發展[41]。

3 精神分裂癥的治療

在確診后,通常療法是給予精神分裂癥患者以抗精神病藥治療,主要是阻斷多巴胺D-2受體。第一代藥物于上世紀50年代發明,如氟哌啶醇和氯丙嗪。它們對精神病癥狀療效較好,但是對運動功能有不良反應[42]。在過去的 10年間,第二代抗精神病藥問世,如利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。曾有人聲稱這類藥物不僅會增強對陽性癥狀的效果,而且會增強對陰性癥狀的效果。但實際上雖然他們對陽性癥狀很有效,但是對陰性癥狀和認知癥狀并無明顯改善[4,43-44]。這些藥物顯著降低了運動功能方面的不良反應,但是卻會有較高風險引發代謝方面的不良反應(如體重增加、甘油三酯和膽固醇增加等)[4]。一項研究表明,超過50%的早期患者服藥后,體重有顯著增加(>7%),平均增重 4～7 kg[45]。因此在治療過程中是否采取藥物需要根據潛在的收益、風險和花費來綜合慎重考慮[43]。令人遺憾的是,盡管人們付出多種嘗試和努力,在對陰性癥狀的治療上仍未有明顯進步[46],并且仍未能有效遏制抗精神病藥物的不良反應[47]。

對于精神分裂癥的治療僅僅依靠藥物是不夠的。只有在相應的心理和社會支持下,藥物治療才能充分發揮作用[48]。社區患者管理(community-case management)模式提供了一種比較好的解決方案:一組多學科的精神疾病專業人員和患者及看護者在院內和院外緊密聯系,以保證醫療和社會的照顧順利完成[4,49]。這種模式人員訓練簡單,可以方便地根據實際情況調整,能夠減少住院時間和住院花費,并顯著保證患者治療,提高患者和看護者的滿意度[50]。在藥物治療和社會照顧合理的情況下,80%的患者癥狀會得到緩解。

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