尼妥珠單抗聯合吉西他濱加順鉑方案治療晚期胰腺癌臨床療效觀察

秦 苑,任 東,范宇飛,劉曉林,李定綱

(1.北京市海淀醫院腫瘤血液科,北京,100080;2.北京市燕化醫院腫瘤科,北京,102500)

胰腺癌是目前己知的惡性程度最高的消化道腫瘤之一,其病死率幾乎等于發病率,并躍居我國死亡原因的第6～7位[1]。筆者采用尼妥珠單抗聯合GP方案治療晚期胰腺癌(APC),獲得了較好的臨床療效,現報告如下。

1 資料與方法

2007年5月～2010年8月本院共收治16例住院APC患者。男10例,女6例,年齡36～72歲,中位年齡54.9歲。其中胰頭癌13例,胰體尾癌3例。初治患者12例,復治4例。美國癌癥聯合委員會(AJCC)癌癥分期:Ⅲ期 7例,Ⅳ期9例。5例經組織病理確診,11例依據臨床特征、影像學及腫瘤相關抗原定量臨床診斷。ZPS評分0～1分,均為有可測量病灶的患者。

采用尼妥珠單抗聯合GP方案治療,具體方法如下:第l天化療前1 h將尼妥珠單抗(商品名:泰欣生)200 mg稀釋于250 mL 0.9%的氯化鈉溶液中,靜脈滴注,時間不少于60 min,每周1次,連用8周,以后同樣劑量每2周靜脈滴注1次,直至疾病進展。GEM(商品名:健擇)800～1 000 mg/m2,吉西他濱(FDR)10 mg/(m2·min)靜脈滴注,第1、8天;順鉑(CDDP)30 mg/m2,靜脈滴注,第2～4天;21天為l個周期。化療期間每周檢測血常規,每周期結束前后復查肝功能、腎功能,若出現Ⅲ級及以上白細胞及中性粒細胞減少,常規給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療。

標準采用RECIST 1.0評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD),以CR+PR的百分比計算有效率(RR),CR+PR+SD百分比計算疾病控制率(DCR)。進行療效評價時主要采用CT測量目標病灶大小。治療2個周期評價療效。

2 結 果

2.1 完成治療情況

本組16例患者接受尼妥珠單抗靜脈滴注共190次,平均11.88次;共完成化療65個療程,其中完成2個療程者1例,3個療程者1例,4個療程者10例,5個療程者4例,平均 4.06個周期。

2.2 不良反應

臨床上觀察到的不良反應主要是化療過程中出現的消化道反應和骨髓抑制。消化道反應包括惡心、嘔吐和食欲減退等,Ⅰ級8例,Ⅱ級有5例,經過對癥治療后癥狀明顯減輕;骨髓抑制Ⅰ級7例,Ⅱ級2例,Ⅲ級血小板減少2例。

1例患者在第1次輸注尼妥珠單抗過程中出現發熱,體溫高達39℃,經對癥處理后當天恢復正常。1例患者接受第4次尼妥珠單抗治療后,出現皮膚散發紅色小丘疹,無瘙癢,經對癥處理5 d左右皮損消失。

2.3 臨床療效

患者隨訪截止到2010年12月。16例近期療效評價:CRO例,PR8例,SD 5例,PD 3例。其中4例復治患者中1例PR,2例SD,1例PD。RR 50%,DCR 81%。ZPS改善的有10例,不變5例,惡化1例。

3 討 論

盡管在APC的治療中,GEM單藥被認為可以有效緩解癥狀和延長生存期,被廣泛接受的治療APC的標準一線治療方案,但療效仍不理想,臨床受益率僅23.8%,中位生存期5.65個月和1年生存率18%[2]。GP方案治療APC的有效率為9%～26%,PFS為3.6～5.4個月,OS為5.6～8.2個月,DCR為70.4%[3]。

放化療聯合靶向藥物是APC治療的主要探索方向[4]。目前與胰腺癌治療相關的靶向藥物主要有表皮生長因子受體(EGFR)阻斷劑、抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體等。

EGFR在多種腫瘤中均呈過表達,在胰腺癌中過表達率為30%～50%[5]。其過表達與腫瘤細胞的增生、血管形成和浸潤轉移密切相關,且提示預后不良。阻斷EGFR及其下游通路是治療腫瘤的途徑之一,針對EGFR通路的抑斷劑主要有兩類,一類是針對胞內區的小分子酪氨酸激酶抑制劑,如吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)等;另一類是阻斷EGFR胞外受體功能區的單克隆抗體,如西妥昔單抗(cetuximab)和尼妥珠單抗等。其中,厄洛替尼(erlotinib)與GEM聯合已被證實具有延長胰腺癌患者生存期的作用[6]。而研究GEM 聯合西妥昔單抗一線治療APC的Ⅲ期臨床研究S0205結果顯示,聯合組與GEM單藥組的MST分別為6.3個月和5.9個月,2組的客觀反應率和PFS也接近,差異無統計學意義,在EGFR表達陽性的亞組中聯合組同樣未顯示出優越性。

尼妥珠單抗通用名為重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體,是我國第一個人源化單克隆抗體藥物,具有人源性、高選擇性和半衰期長的特點。能夠競爭性抑制內源性配體與EGFR的結合,通過抑制酪氨酸激酶的激活,阻斷由EGFR介導的下游信號傳導通路,從而抑制腫瘤細胞增生,促進腫瘤細胞凋亡,抑制血管生成以及增加放化療敏感性。目前尼妥珠單抗已用于多項臨床試驗,結果表明,尼妥珠單抗聯合放療或化療治療頭頸部腫瘤、腦部惡性腫瘤、非小細胞肺癌、結直腸腫瘤可提高化療或放療的療效[6]。一項德國的II期臨床試驗[7]顯示,54例一線治療失敗的局部晚期或轉移胰腺癌患者,每周靜脈滴注尼妥珠單抗200 mg,連續6周,然后每3周1次,直至疾病進展。結果CR 0,PR 0,SD 6例。所有患者的中位PFS是6.7周,SD患者為19.2周,中位OS為 18.1周,1年的 PFS率為 10.3%。與GEM聯合的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。本試驗采用尼妥珠單抗聯合GP化療用于治療APC,結果也顯示近期較好療效。

在采用其他EGFR抑制劑的治療過程中,痤瘡樣皮損是常見的不良反應[7-8]。本組僅發現1例患者發生Ⅰ級皮損,考慮這主要是因為尼妥珠單抗與抗原具有中等強度的親和力,此特點決定了尼妥珠單抗能夠選擇性地結合到EGFR表達較高的腫瘤細胞表面,而正常組織中EGFR表達水平低,與尼妥珠單抗結合少,并且結合不穩定,所以正常組織受累程度也較少。本試驗所出現的疲乏、白細胞及血小板減少、惡心嘔吐等,均主要為化療的不良反應,說明尼妥珠單抗用于治療胰腺癌是安全可靠的。

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[6]Philip P A,Benedetti J,Corless C L,el al.PhaseⅢ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma:Southwest Ontology Group-directed intergroup trial S0205[J].J Clin Oncol,2010,28(22):3605.

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