甲巰咪唑治療甲狀腺功能亢進癥致白細胞減少癥60例臨床觀察

曹長春

(南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院內分泌科,江蘇宿遷,223800)

甲巰咪唑(MMI)是治療甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)的主要藥物之一,最常見的副作用是血白/粒細胞減少[1]。2008年1月～2010年1月于本院門診治療的甲亢患者716例,對采用MMI治療后出現白細胞減少者60例進行回顧性分析,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例患者均為本科就診患者,其中男27例,女33例,年齡21～63歲,平均42.5歲,病程1個月～8年。所有患者均有不同程度甲狀腺毒性癥狀、甲狀腺腫大、突眼癥等。檢測 TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 、TRAB、TMAB、TGAB、甲狀腺彩超及心電圖等。均符合甲狀腺功能亢進癥(GD)的診斷標準。排除橋本甲狀腺炎、亞甲炎、產后甲狀腺炎、藥物性甲亢、HCG相關性甲亢等。口服MMI前,均進行血常規、肝腎功能、血糖、血脂、電解質等檢查,指標正常者給予口服藥物治療。

1.2 方法

60例患者中,初始給予口服MMI 10 mg,3次/d者52例 ;15～20mg,3次/d者8例 。所有患者發現白細胞減少后立即停服,常規給予口服維生素B1、利可君、潑尼松及中藥益血生膠囊等;病情嚴重者,使用重組人粒細胞集落刺激因子300～400 μ g/d,皮下注射,1次/d,連續3～7 d,共9例,以刺激骨髓增生和白細胞釋放到外周血中。同時給予抗生素預防感染。必要時可加用丙種球蛋白。

1.3 觀察指標

出現白細胞減少時患者伴隨的其他癥狀,以及癥狀發生率;發生白細胞減少患者的特點。

2 結 果

2.1 臨床伴隨表現

60例患者在開始治療數天至6周時間里出現白細胞減少的同時還伴隨著藥物的其他副作用,如乏力60例(100%),發熱15例(25.0%),咽喉疼痛40例(66.7%),食欲缺乏33例(55.0%),瘙癢18例(30.0%),肝損 12例(20.0%)和低鉀5例(8.3%)等。

2.2 實驗室檢查

外周血白細胞0.1×109～4.0×109/L,平均2.2×109/L,中性粒細胞總數0.1×109～1.5×109/L,平均0.99×109/L。本組中粒細胞缺乏者共5例,其中1例行骨髓檢查,粒系受抑制,其他未受影響。

2.3 白細胞減少的補救

60例患者發生白細胞減少時間均在服藥治療第1～6周內,其中 30%(18/60)發生在第1～2周;41.7%(25/60)發生在治療的2～4周;28.3%(17/60)發生在治療后4～6周;全部患者(60/60)均發生在服MMI15～30 mg/d治療階段,初次使用MMI者占93.3%(56/60)。60例患者中有6例(10.0%)因粒細胞缺乏改用131I治療;25例(41.7%)患者經升高白細胞治療1周后白細胞計數≥4.0×109/L,中性粒細胞計數≥2.0×109/L;28例(46.7%)治療2周后逐漸恢復正常;1例(1.7%)治療4周恢復正常?？傆行蕿?98.3%(59/60)。

3 討 論

3.1 MMI致白細胞減少癥的機制

MMI引起的粒細胞缺乏可發生在服用MMI后數小時至數年,但大多數發生在服藥后的3個月內,尤其是服藥后的 3～4周,發生率為 0.1%[2]。MMI引起粒缺的發病機理目前尚不清楚,現有以下幾種解釋:①過敏反應所致。常表現為突然發生,或有其它藥物過敏史,第2次用藥更易發生。本組資料中有4例患者服MMI4周出現皮膚瘙癢伴皮疹,此患者支持該觀點;②藥物中毒。MMI對骨髓的細胞毒作用,選擇性抑制骨髓粒細胞生長,影響其核酸代謝,有時甚至可同時抑制紅細胞、血小板生成,導致再生障礙性貧血。其病情嚴重程度與劑量有關。本組患者白細胞減少均發生在使用MMI 30 mg/d階段,且用藥前血常規檢查均正常,其中1例骨髓檢查提示粒系受抑;③藥物致免疫損傷。藥物作為半抗原與患者白細胞本身蛋白質或附著的蛋白質結合而成全抗原,刺激機體產生引起粒細胞凝集的抗體IgG、IgM,或形成免疫復合物,使骨髓造血細胞破壞或成熟受阻,也可直接破壞成熟粒細胞;④可能與遺傳易感基因有關[3]。國外研究發現[4]服用MMI后發生粒細胞缺乏的甲亢患者,HLA-DRB1＊08032基因陽性率明顯高于服藥后白細胞計數正常的甲亢患者及正常對照。近來研究表明,Graves病白細胞減少患者與HLA-DRB1＊08及HLA-DRB1＊15基因頻率顯著增加、HLADRB1＊07基因頻率降低有關[5],提示服用抗甲狀腺藥物后是否發生白細胞減少或粒細胞缺乏還與遺傳易感性有關。臨床上并非所有口服MMI治療甲亢者均出現白細胞減少,此點間接支持該觀點。

3.2 重視甲硫脲類抗甲狀腺藥物致白細胞減少副作用

口服MMI治療甲狀腺功能亢進癥最常見的副作用是白細胞減少,其發生率26%左右,嚴重到粒細胞缺乏癥的,國內外報道其發生率為0.1～0.2%,甚至有死亡病例的報道[6]。因此,應用該類藥治療甲狀腺功能亢進癥時,應密切觀察白細胞的變化。本組41.7%患者白細胞減少發生在用藥1個月左右,口服MMI 30 mg/d治療階段,提示白細胞減少的發生與MMI用量有關。如停止口服MMI同時予以升高白細胞的藥物及加強營養等治療,96%的患者白細胞數可以升到正常范圍內,此時可以改用其他抗甲亢藥物繼續抗甲亢治療,患者可獲得滿意的療效。但仍有4%的患者經以上治療同時停服MMI白細胞數不能升至正常范圍內,或者改用其他抗甲亢藥物治療,白細胞一直不能維持在正常范圍的,建議給予其他治療方案如131I治療或手術[7]等。本組有1例患者出現骨髓粒系受抑制,需常期口服升高白細胞藥物。因此,外周血白細胞的監測十分必要。筆者建議在治療后的最初3個月內每周監測血常規不少于1次。

3.3 對策

在MMI治療甲亢期間,一旦發生白細胞減少癥,應停藥,并予以升白細胞口服藥物如口服維生素B1、利可君、潑尼松及中藥益血生膠囊治療,治療一周左右復查外周血象,若白細胞數升至正常范圍,可改用其他抗甲亢治療藥物如丙硫氧嘧啶等繼續治療,若患者經調整治療方案仍不能使白細胞維持在正常范圍者應改選131I或手術方式治療甲亢[8-9]。當發生粒細胞缺乏時,應隔離治療,作骨髓檢查,及時予以重組人粒細胞集落刺激因子治療;如果同時合并嚴重感染可加用大劑量丙種球蛋白,病情平穩、白細胞恢復正常后,可選用131I或手術治療甲亢。本組在治療中觀察到,在中性粒細胞降至0.5×109～1.0×109/L時,即可使用重組人粒細胞集落刺激因子100～300 μ g/d,每日1次,皮下注射,可加快白細胞上升速度,而不一定要等粒細胞缺乏時(≤0.5×109/L)才使用,以避免嚴重情況出現。

[1] 芮耀成.現代藥理學[M].北京:人民軍醫出版社,1999.863.

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