顯微鏡下多血管炎一例診治分析

于 銳，劉大軍，李德天

顯微鏡下多血管炎(Microscopic polyangiitis，MPA)是一種主要累及小血管的系統性壞死性血管炎，屬于抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎的一種。病理主要表現為局灶性壞死性的全層血管炎，新月體腎小球腎炎是其腎臟特征性改變。平均發病年齡為50歲，男女比例為1.8∶1。現結合文獻對我院2010年收治的1例MPA進行分析。

1 病例資料

患者，女，49歲。入院前2個月，無誘因出現發熱、乏力，體溫最高38.0℃。咳嗽，無痰，無胸痛、咯血，無呼吸困難。于外院診斷為肺炎，懷疑肺結核，予抗感染及試驗性抗結核治療無效，出現高熱，體溫最高39.5℃，無畏冷寒戰，懷疑藥物熱，停用所有藥物后仍有發熱，體溫38.5℃左右。入院前2周，乏力明顯加重，出現顏面及雙下肢水腫，活動后氣短，行走時雙下肢肌肉疼痛。門診以“發熱原因待查，腎功能不全”收入院。入院時查體:一般狀態差，重度貧血貌，淺表淋巴結未及腫大。左肺呼吸音弱，右肺呼吸音清，雙肺未聞及干濕口羅音。心、腹查體未見異常。雙下肢對稱性凹陷性水腫。輔助檢查:血肌酐1 017 μmol/L，尿素50.67 mmol/L;血白細胞16×109/L，中性粒細胞百分比85.3%，血紅蛋白52 g/L，血白蛋白29.5 g/L，纖維蛋白原含量5.627 g/L。泌尿系彩超:雙腎位置、大小正常，腎實質回聲普遍增強，皮髓界限尚清。尿常規:尿蛋白+，尿紅細胞10.8/HP，尿紅細胞畸形率70%。甲狀旁腺激素:157.2 pg/mL。dsDNA 陰性，抗-Sm 抗體陰性，ANA+，C3、C4正常，pANCA+，MPOANCA+，PR3-ANCA 陰性。抗腎小球基底膜抗體(AGBM)陰性。CRP 119 mg/L，類風濕因子35.5 IU/mL。肺CT:雙肺磨玻璃影密度滲出，雙側胸腔積液，余雙肺支氣管擴張。腎動態顯像:整個功能項雙腎顯影模糊，未見明確放射性攝取高峰，第21分鐘時，雙腎皮質仍模糊顯影，雙腎腎圖曲線呈低水平遞降型。L-GFR 14.13 mL/min， R-GFR 14.13 mL/min， T-GFR 28.26 mL/min。雙腎功能嚴重受損。結合患者病史及輔助檢查，診斷為“顯微鏡下多血管炎，急進性腎小球腎炎，急性腎功不全”，建議予血漿置換及糖皮質激素強化治療，患者拒絕。入院5 d后，出現咯血、呼吸困難，不能平臥，無少尿(24 h尿量1 200 mL左右)，腦鈉肽3 000 pg/mL，考慮出現心功能不全。行血液濾過治療及血漿置換治療，甲強龍500 mg，每日1次，連續3 d靜點，間隔4 d后重復1次，共14 d，此后輔以甲潑尼龍片40 mg，日1次口服，因患者拒絕應用環磷酰胺，而驍悉價格昂貴，予來氟米特30 mg，日1次口服。3 d后來氟米特改為20 mg，日1次口服。2周后，患者咯血癥狀消失，心功能好轉，經血液濾過治療，患者血肌酐有所下降，行腎活檢檢查，病理回報:Ⅲ型新月體性腎小球腎炎(寡免疫復合物型)。病理進一步支持“顯微鏡下多血管炎，急進性腎小球腎炎”診斷。繼續口服甲潑尼龍、來氟米特，輔以血液透析治療，血肌酐降至320 μmol/L以下，停止血液透析。入院1個月后，監測腎功能，血肌酐未再上升，ANCA轉為陰性，患者出院。繼續甲潑尼龍片40 mg，日1次口服，來氟米特20 mg，日1次口服，滿1個月(自服用之日起)后，甲潑尼龍片每周減1片至減停，繼續口服來氟米特。出院后1個月(口服來氟米特2個月)，復查血肌酐210 μmoL/L，ANCA陰性。出院后3個月，糖皮質激素已減停，復查血肌酐120 μmoL/L，ANCA陰性。出院后半年，復查血肌酐123 μmoL/L，ANCA陰性。來氟米特口服1年停藥。每3個月隨訪1次，隨診至今，血肌酐維持在100 μmoL/L左右，患者一般狀態良好，可正常工作，未再出現發熱、咯血、心功能不全、水腫等癥狀。

2 討論

2.1 臨床表現及診斷 1994年，美國風濕病學會Chapel Hill會議上，MPA首次作為一種獨立疾病，表現為無或少量免疫復合物沉積的壞死性小血管炎，常累及全身多個器官。MPA最常累及腎臟，近100%病例有腎臟損害［1］，壞死性新月體性腎小球腎炎是其特征性改變之一［2］。該患者表現為尿蛋白陽性，急進性腎小球腎炎，病理診斷新月體性腎小球腎炎(寡免疫復合物型)，符合MPA腎臟受累表現。肺亦是MPA最易累及的臟器之一，報道受累比例達50%，僅次于腎臟［3］，特征表現為肺毛細血管炎，咯血是肺臟受累時最為突出的癥狀，肺臟受累時影像學表現多樣。李俊等［4］對26例確診MPA患者肺 CT回顧性分析顯示，網格狀影61.5%，斑片滲出影 53.8%，局部胸膜肥厚46.2%，縱膈小淋巴結 42.3%，肺氣腫肺大皰34.6%，胸腔積液26.9%，纖維條索影23.1%，多發小結節影23.1%，磨玻璃影19.2%，蜂窩結構15.4%，牽張性支氣管擴張7.7%。該患者病程中有咳嗽、咯血等呼吸道表現，肺CT表現有滲出性病變、結節性病變、磨玻璃影、胸腔積液、支氣管擴張、條索影。該患者表現為發熱(抗感染及抗結核治療無效)、乏力、肌痛，肺受累(并有較特異的肺泡出血癥狀-咯血)，pANCA+，MPOANCA+，腎活檢表現為新月體性腎小球腎炎(寡免疫復合物型)，符合上述診斷要點。

2.2 實驗室檢查 MPA時ANCA的陽性率約為84.6%，大部分為P-ANCA陽性，少部分 c-ANCA陽性［2］。有資料顯示，MPA患者活動期可表現為CRP、血白細胞、纖維蛋白原升高，血紅蛋白、白蛋白減低［5］。可作為MPA的診斷參考依據。本例患者也有上述表現，如ANCA陽性，RF升高，ANA陽性，CRP、血白細胞、纖維蛋白原升高，血紅蛋白、白蛋白減低。另外ANCA常在病變尚未嚴重影響肺、腎功能之前出現，因此，ANCA的檢測有利于該病的早期診斷、療效判斷及預后評估，對臨床治療有重要參考價值［6］。

2.3 治療 一般首選糖皮質激素及環磷酰胺的聯合治療，由于本病腎受累常見且嚴重，多主張大劑量糖皮質激素加環磷酰胺聯合治療。其他治療包括大劑量靜脈免疫球蛋白治療、血漿置換［2］。國外指南推薦，在ANCA相關性血管炎誘導緩解期，當環磷酰胺無效或不能耐受時，可以選用來氟米特治療。來氟米特化學名稱為a，a，a-三氟-5-甲基-異噁唑-N酰基-對甲苯胺，是一個具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑，其活性代謝產物能選擇性抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，抑制嘧啶的從頭合成，發揮抗增殖效應。另外，來氟米特的活性代謝產物能夠抑制 T、B淋巴細胞的 TCR和BCR相關酪氨酸激酶的活性，阻斷細胞信號轉導過程［7］。有研究顯示，來氟米特的活性代謝產物可抑制人腎間質成纖維細胞增殖及Ⅰ、Ⅳ型膠原合成，抑制受損腎而腎小管間質TGF-β1表達，減少基質聚集，減輕腎間質纖維化［8］。國外多中心、隨機對照試驗和臨床觀察性研究顯示，在ANCA相關性血管炎維持治療期，來氟米特能有效預防病情/腎病復發，降低伯明翰血管炎活動評分(BVAS)，其療效顯著優于甲氨喋呤［9-11］。來氟米特20～30 mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨喋呤，適用于前二者療效不佳或不能耐受的維持期ANCA相關性血管炎患者［12］。另有文獻報道，愛若華(來氟米特)適用于ANCA相關血管炎維持緩解期的治療，特別是難治性病例，早期經驗已相當看好［13］。我國應用來氟米特治療血管炎鮮有報道。該患應用糖皮質激素及血漿置換治療，但患者拒絕應用環磷酰胺，經濟上不能承受驍悉治療，故給予來氟米特治療，結果顯示患者病情緩解，并長期維持，未再復發，也無轉氨酶升高、腹瀉、皮疹、脫發等不良反應發生。可見，來氟米特治療顯微鏡下多血管炎、新月體腎小球腎炎安全可靠。

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