普瑞巴林在帶狀皰疹后神經痛中的應用

李 杰，燕 瑋，王曉天

帶狀皰疹是由水痘—帶狀皰疹病毒引起，以局部神經受累及其所支配的皮膚、黏膜上發生皰疹或丘疹，并伴明顯神經痛為主要表現的急性皰疹性病毒性皮膚?。?］。在皮損消退后，神經痛仍然持續存在，稱帶狀皰疹后神經痛(PHN)。30%～50%的中老年人于皮疹完全消退后，頑固性后遺神經痛可持續數月或更久。疼痛的嚴重程度、性質及頻率因人而異，可呈針刺樣、刀割樣或燒灼樣，輕微的接觸刺激就能誘發疼痛的痛覺超敏，嚴重影響患者的飲食和睡眠［2］。目前認為，PHN是周圍神經損傷的結果，與中樞神經系統信號處理的變化有關，即有外周機制和中樞機制同時參與［3］。

1 PHN的發病機制

PHN的發病機制可能有5點:①在外周神經系統，由于致炎物質的集聚，形成神經源性炎癥，周圍神經元自發放電閾值降低，軸突末端又長出軸突支芽，使得周圍神經元對刺激呈超常反應，易于自發放電。Rowbotham［4］觀察到，PHN患者的中樞神經系統同樣受到廣泛而嚴重的損害，不僅包括后根神經節的脫水、WaHefim退變、明顯的囊性變和神經節細胞數目顯著減少，而且還伴有髓鞘的粗神經纖維軸減少及膠原化。初級傳入神經纖維損傷后，幸存的初級傳入神經纖維與脊髓疼痛信號傳遞神經元形成新的連接，脊髓處于高激惹狀態。②痛覺超敏皮膚傷害性感受器被選擇性削弱，在PHN患者疼痛部位的皮膚表皮和真皮上層，皮神經分布密度降低，這與溫度感覺功能的喪失有重要的關系，并與運動性機械痛覺超敏(輕度的運動性機械刺激卻產生嚴重疼痛)的嚴重程度呈負相關［5］。③神經受損后，交感神經系統可與傳入神經元形成異常耦聯，交感系統的活動可進一步引發致敏傷害感受器的活動，增加痛覺和痛覺敏感。這種病理性的相互作用是通過交感神經系統末梢所釋放的去甲腎上腺素和傳入神經膜上新發現的受體起作用的。④傷害感受器功能亢進使中樞致敏，α、β-機械感受器具有激活中樞疼痛信號神經元的功能［6］。⑤帶狀皰疹并發癥中有許多精神癥狀出現，臨床資料表明［7］，25%的患者出現失眠，20%有精神痛苦，而老年人伴失眠者更多。精神治療在PHN治療中起著重要的作用。

2 普瑞巴林治療PHN的機制

普瑞巴林是新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，2003年8月由輝瑞公司在美國提出注冊申請，2004年12月美國FDA批準將其用于糖尿病性外周神經痛和帶狀皰疹后遺神經痛，是美國和歐洲認證用于治療這兩種疾病的首個藥物［8］。目前，普瑞巴林已在歐洲、加拿大、墨西哥以及美國等40多個國家獲準應用于神經性疼痛［9］。

2.1 普瑞巴林的作用機制 普瑞巴林主要作用于突觸前α2-δ亞單位，這是一個廣泛分布在外周和中樞神經系統的電壓依賴性鈣離子通道，其上調在神經超敏化進程中發揮重要作用［9］。因此，普瑞巴林可以通過對α2-δ亞單位的作用抑制神經元興奮性，在不改變正常神經功能的同時減少異位激活。表明普瑞巴林可以抑制PHN患者某些被激活興奮的神經元，減少疼痛信號的產生。普瑞巴林與α2-δ亞單位有力結合，調節神經末梢鈣離子內流，從而減少很多神經遞質的釋放，包括谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺以及P物質［10］。抑制了腎上腺和交感神經的過度興奮，從而減少興奮信號傳入中樞。而P物質是一種從外周到中樞神經系統傳送疼痛沖動和某些癢感覺的主要化學中介物［11］，它的產生減少能有效減輕疼痛。

2.2 普瑞巴林具有治療抑郁和調節睡眠的作用

有研究表明，普瑞巴林能增加健康志愿者慢波睡眠，還能顯著增加Ⅲ～Ⅴ睡眠階段持續的時間，同時減少夜間覺醒［12］。PHN患者經常因疼痛難以入睡，而睡眠不佳又直接影響病情的恢復導致惡性循環，普瑞巴林可以終止這種循環，通過減少疼痛產生和促進睡眠以減輕患者的痛苦。

3 普瑞巴林與藥物的相互作用及不良反應

3.1 普瑞巴林與藥物的相互作用 普瑞巴林不被細胞色素 P450系統代謝，因此，很少與其他藥物發生相互作用。體外研究顯示，PGB濃度為1 000 μmol/L時對 CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6和2El或3A4無抑制作用;也不影響抗癲疒間癇藥(如丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、酰胺咪嗪、苯巴比妥、托吡酯)、口服避孕藥、口服降糖藥、利尿劑、胰島素等的藥動學［6］。本品與氧可酮同用時，其識別功能降低，運動功能損傷增強;與勞拉西泮和乙醇也有相加作用［7］。

3.2 普瑞巴林的不良反應 普瑞巴林能改變神經遞質傳遞，可引起各種中樞神經的不良反應。大多數患者的不良反應為輕到中度，最常見的為頭暈 (5.8%)、嗜睡 (2.9%)、共濟失調(2.5%)［13］。此外，還有周圍水腫、體重增加、頭痛和口干［14］。有出現肌陣攣和男性乳房發育的報道［15］，還有在突然停用普瑞巴林后出現腦病［16］和胼胝體水腫［17］的個案報道。另一項對健康志愿者的研究表明，普瑞巴林對認知及心理活動的影響微乎其微，即其中樞神經系統不良反應很?。?8］。

3.3 相關研究 Van Seventer等［13］評估了2次/d使用普瑞巴林75、150、300 mg和安慰劑的PHN患者之間療效和安全性的差別。和安慰劑組相比，所有劑量的普瑞巴林在減少疼痛方面都有效。在治療組中最易導致停藥的不良反應是頭暈、嗜睡和共濟失調。Sabatowsk等［19］評估了普瑞巴林治療PHN患者的療效和安全性。與安慰劑組相比，接受普瑞巴林150 mg/d或300 mg/d治療患者的平均疼痛評分顯著下降。最常見的副作用是頭暈、嗜睡、外周性水腫、頭疼和口干。Dworkin等［20］進行了一項針對PHN的持續8周多中心、平行對照的隨機雙盲臨床研究。普瑞巴林治療組疼痛較安慰劑治療組患者顯著減輕。由于頭暈、嗜睡等不良反應，32%的患者停止使用普瑞巴林。

總之，普瑞巴林作為神經遞質調節劑在臨床治療PHN患者取得了較好的療效，且具有較好的耐藥性。因此，普瑞巴林在治療PHN方面為臨床提供了新的治療選擇，特別是對用其他治療無效或不能耐受的患者。

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