MANF/CDNF與神經系統疾病

劉淼,王偉,喻志源

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經科,武漢430030

1 概述

神經營養因子是一類小分子分泌蛋白,通過與相應的受體結合,調節神經細胞的生長、發育、成熟與存活,尤其在調控神經元的數量、突起的分支、突觸的形成和神經細胞表型的成熟等發面發揮重要作用。神經營養因子還有促進損傷后神經元再生,治療慢性神經系統疾病的功能[1-3]。中腦星形膠質細胞源性神經營養因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,MANF)是 Petrova等[4]于2003年首次在體外傳代培養的大鼠中腦Ⅰ型星形膠質細胞的培養基中分離到的一種能促進體外多巴胺神經元存活的神經營養因子,分子量為18 kD,也被稱為ARMET(arginine rich,mutated in early stage of tumurs)或 ARP(arginine-rich protein)。脊椎動物中存在的另一種神經營養因子保守型多巴胺神經營養因子(conserved dopamine neurotrophic factor,CDNF),是MANF的同類物[5],二者的同源性＞59%[6],都屬于含8個半胱氨酸殘基保守序列的蛋白家族[4,5,7]。

哺乳動物的MANF/CDNF mRNA和蛋白廣泛表達于中樞神經系統[5,8],在大腦皮質、海馬及小腦浦肯野細胞中相對高表達[8];在肺、肌肉、睪丸和胃等一些組織中也有豐富的表達[5,8]。MANF/CDNF的基因在進化上高度保守,從線蟲到人的各級動物中均有表達,是迄今在無脊椎動物中發現的唯一一個神經營養因子家族[6]。但序列分析發現脊椎動物中同時含CDNF和MANF 2種基因[5],無脊椎動物中卻只含有1種與MANF更具相關性的同源基因[6]。MANF基因缺失的果蠅會因多巴胺神經元的數量和多巴胺水平的減少而死亡,給予人源性的MANF可以發揮替代功能[6]。這也表明該神經營養因子在2種動物中可能采用相同或相似的信號傳導機制來完成神經營養功能,而且在漫長的生命進化過程中這一功能不可替代。……