抑郁癥的海馬神經可塑性改變及其中醫藥干預研究概述

張曼 張麗萍 夏猛 高健

抑郁癥是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征。由于現代社會生活節奏的加快和競爭的加劇,致使抑郁癥發病率逐年增加,目前總患病率高達11.3%,已成為危害人類身心健康的常見病,但因其發病機制錯綜復雜,至今尚未完全闡明[1]。近年研究表明：慢性、低強度、長期的應激性生活事件是引發抑郁的主要原因,抑郁癥患者及慢性應激抑郁模型動物邊緣系統部分腦區尤其是海馬部位均存在神經可塑性改變[2],由此,抑郁癥發病的神經可塑性機制研究成為新亮點。

抗抑郁西藥如氟西汀、帕羅西汀等長期服用易產生惡心、失眠等副作用,長期服用影響患者依從性[3],致使臨床缺乏有效防治策略及干預藥物。中醫藥因其擅長身心整體調理而在抑郁癥的防治中具有一定優勢,中藥復方尤以多成分、多環節、多層次、多靶點的藥理學作用見長,因此,探索抗抑郁中藥的神經可塑性作用機制已受到關注。近年來,中醫學界對此進行了一些有益的探索,取得了一定的進展。

抑郁癥的海馬神經可塑性改變

神經可塑性(neural p lasticity)是指大腦在各種內外刺激下,出現的包括感知、調節和應答在內的多重抗神經元損傷過程。目前已證實：應激對海馬的可塑性損傷主要表現為：海馬神經元的萎縮、再生減少和凋亡。而抑郁癥患者邊緣系統部分腦區存在結構改變、功能受損等神經可塑性變化的相關研究結果,也為抑郁癥發病的神經可塑性機制提供了臨床依據[2]。

1.1 海馬神經元萎縮

長期應激可引起海馬神經元萎縮,尤其是CA3區錐體神經元萎縮。有學者通過核磁共振成像研究抑郁癥患者的雙側海馬萎縮情況,結果顯示其雙側海馬體積均小于正常人,且萎縮程度與病程長短呈正相關[4-6],這一現象在反復發作的抑郁癥患者中尤為顯著[7],給予選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑類藥物氟西汀、氟伏沙明和三環類去甲丙米嗪,可顯著增加海馬CA1 區和齒狀回的樹突棘密度,從而緩解海馬神經元萎縮。

1.2 海馬神經再生受損

自Altman首次報道了成年海馬存在神經元再生現象之后[8],研究者進一步發現神經元再生是在嗅球系統和海馬齒狀回這兩個部位通過將神經元的前體細胞分化為顆粒細胞,產生樹突、軸突,進而形成突觸聯系,并進一步整合到海馬功能的神經環路中,從而對周圍的環境變化做出反應[4,9]。已有研究結果證實：長期的慢性不可預見性刺激對海馬的神經再生產生不可逆效應而導致抑郁癥,而部分抗抑郁西藥和電休克治療,正是通過增加海馬新生神經元的存活和數量來提高神經再生,進而發揮抗抑郁效應[10]。

1.3 海馬神經元凋亡

近年研究結果提示,慢性應激可導致下丘腦—垂體—腎上腺(HPA)軸失調,糖皮質激素(GC)分泌增加,導致促腎上腺皮質激素釋放激素(CRF)神經毒性以及腦源性神經營養因子(BDNF)表達下調,三者共同導致海馬神經元凋亡增加[10],抗抑郁藥可通過調節上述因子的表達阻止或逆轉海馬神經元凋亡來實現其抗抑郁作用[11]。

抗抑郁中藥對神經可塑性的干預研究

2.1 調肝方藥對抑郁癥神經可塑性的干預

柴紀嚴等[12]對定志小丸的研究表明,該方可通過保護海馬神經元,增強海馬神經干細胞(NSC)的增殖,逆轉慢性應激引起的學習、記憶能力下降損害、行為學改變等抑郁癥狀。鐘曉明等[13]通過研究發現以和表解里、疏肝升陽為功效的蘇郁膠囊抗抑郁效應的發揮與其抑制海馬神經細胞外Ca2+大量內流,上調海馬凋亡抑制基因(Bcl-xl)蛋白表達,阻抑海馬神經細胞凋亡相關。曾純[14]等通過對調肝方藥加味四逆散的研究發現：加味四逆散通過降低高濃度谷氨酸(Glu)、皮質醇(CORT)引起的原代培養海馬神經元(乳酸脫氫酶)LDH漏出量,維持細胞膜的完整性,減少神經元的壞死,降低海馬神經元細胞凋亡率,達到保護海馬神經元作用從而發揮抗抑郁效應。

2.2 健脾方藥對抑郁癥神經可塑性的干預

胡隨瑜等[15,16]應用免疫組化和原位雜交方法證實,由刺蒺藜等中藥組成的具有解郁行滯、健脾益腎功效的白松片能增加抑郁模型大鼠海馬CA1,CA3區錐體細胞和齒狀回顆粒細胞BDNF、酪氨酸激酶B(TrkB)的表達和增加海馬神經元細胞睫狀神經生長因子(CNTF)及其mRNA的表達,說明對海馬神經元可塑性進行調節可能是該藥抗抑郁作用的分子機制之一。鄒艷萍等[17]對歸脾湯的研究表明,在改善慢性應激抑郁模型大鼠行為學指標的同時,扭轉其海馬CA3區神經元數量的下降保護海馬神經元,可能是歸脾湯發揮抗抑郁作用的機制。筆者認為抑郁癥的諸多病理因素的產生與中焦脾胃氣機升降失調密切相關,臨床研究證實調理脾胃為調治抑郁癥的有效治法之一[18],相關實驗研究發現：解郁1號方改善大鼠抑郁行為的作用機制可能與其抑制海馬神經元細胞凋亡有關[19]。

2.3 養心方藥對抑郁癥神經可塑性的干預

汪進良等[20]采用《太平惠民和劑局方》中之開心散進行實驗研究,結果發現：開心散可通過增加應激大鼠海馬各區磷酸化環腺苷酸應答元件結合蛋白抗體(p-CREB)的表達,促進應激損傷神經元的恢復,改善應激大鼠的抑郁癥狀,發揮抗抑郁作用。安磊等[21]采用出自敦煌莫高窟遺書《輔行決臟腑用藥法要》中主治“時悲泣”的七情郁證之小補心湯,研究發現：在慢性應激的同時,聯合運用該方與丙米嗪可上調BDNF及其相關信號分子的表達,發揮對海馬的神經營養作用以抗抑郁。

小結

縱觀近年來關于抑郁癥海馬神經可塑性改變及其中醫藥干預研究現狀來看,抑郁癥形成過程中確實存在神經元萎縮、再生受損以及凋亡的可塑性變化,中藥對抑郁癥海馬區神經元保護作用確切,抗抑郁療效顯著,但研究中仍存在一些如：在對中醫藥干預神經可塑性改變的研究中,多側重于探索其結構或者功能方面的變化,而對于整體調控機制的研究目前未見相關報道;在海馬神經元可塑性變化—細胞凋亡的研究中,大多側重于其細胞計數,對凋亡機制探索尚顯不足等問題,有待在今后的工作中進一步完善。

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