十全大補湯抑制腫瘤侵襲、轉移的研究概述

郭剛 許建華

統計數據顯示，大約90%的惡性腫瘤患者死于腫瘤轉移[1]。臨床實踐中，存在很多腫瘤術后恢復良好，卻在幾年內發生轉移而最終死亡的患者，因此有效預防和治療腫瘤轉移具有很大的必要性。腫瘤轉移的病機為正氣不足，病邪由淺入深終致“邪氣淫溢”而變證百端。治療上提倡以扶正為主，辨證論治結合辨病用藥[2,3]。十全大補湯是中醫學中著名的氣血雙補方劑，主治諸虛不足，久病虛損和脾腎氣虛等癥。十全大補湯補氣血之不足，補臟腑之虛損，調動機體內在的積極因素，提高機體的免疫力和自然修復力，從而達到多組分、多環節、多靶點的抗腫瘤的作用。

1 十全大補湯的一般作用

1.1 十全大補湯組方的藥效學研究

十全大補湯是《太平惠民和劑局方》補益類的代表方劑，具有益氣補血、扶正培本之功效。十全大補湯在抑制惡性腫瘤的轉移、增強機體免疫力、增強抗癌藥物的療效、提高患者的一般情況、延長生存期等方面有較好的療效。郭琳[4]運用Lewis肺轉移癌小鼠模型，采用扶正方中藥灌胃并設立化療組進行比較，發現中藥扶正治療小鼠肺轉移，能夠提高紅細胞C3b受體活性，提高紅細胞免疫粘附腫瘤細胞能力；能夠抑制腫瘤生長，穩定病灶，抑制腫瘤轉移。劉靜[5]根據分組對照方式，表明健脾中藥能明顯改善胃癌的脾虛狀態，進一步改善脾胃功能，由此說明脾虛在腫瘤形成中可能起著至關重要的作用。

1.2 組方單味化學成分及藥效學研究

黨參多糖能促進脾臟代償性造血功能，對體液免疫有較強促進作用。白術揮發油通過提高巨噬細胞的活性，增強機體非特異性免疫功能，抑制腫瘤細胞的生長[6]。茯苓多糖在體內外均有增強細胞免疫和抗腫瘤作用，能夠抑制小鼠S180實體瘤生長，對Lewis肺癌細胞轉移也有抑制作用，對生長遲緩的移植性腫瘤的抑制作用尤為顯著[7]。黃芪多糖可明顯促進小鼠脾細胞增殖，并可調節LAK細胞抗瘤活性[8]。甘草多糖和甘草酸能非特異性增強NK細胞的活性和巨噬細胞的吞噬活性，促進IL-2和INF-γ的產生。甘草次酸對小鼠S180、HEPA、HEPS等腫瘤細胞具有不同程度的抑制作用。

十全大補湯無論復方還是單味中藥，均有抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉移、并有激活和增強免疫系統的作用[9]。其中在抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、預防腫瘤侵襲轉移、免疫增強、減輕放療化療毒副作用等方面有顯著的優勢。

2 十全大補湯防治惡性腫瘤的途徑

2.1 抑制腫瘤細胞增殖的作用

十全大補湯能促進巨噬細胞與T細胞的增殖及增強機體的免疫監視能力；對腫瘤細胞直接發揮細胞毒性或生長抑制作用；增強化療藥物的效用以及減少毒性反應，從而抑制惡性腫瘤的侵襲、轉移[10]。日本漢方醫學探討了十全大補湯對惡性腫瘤增殖的影響：對移植神經膠質瘤的C57BL16小鼠給予十全大補湯，對照觀察腫瘤的增殖情況，結果表明十全大補湯組腫瘤的增殖明顯受到抑制。國內的一系列臨床和實驗研究表明，十全大補湯可抑制腫瘤細胞的增殖，抑制腫瘤細胞的轉移，在一定程度上具有穩定或縮小腫瘤的作用，提高晚期腫瘤患者的生活質量，改善腫瘤術后患者的營養狀態。

2.2 促進腫瘤細胞凋亡的作用

腫瘤的發生、發展與細胞的增殖、分化和凋亡失衡有關。細胞凋亡是一種主動接受基因調控的程序性細胞死亡過程，是維持器官組織細胞數量恒定和內環境穩定的重要機制，在腫瘤的發生、發展、滅亡過程中細胞凋亡起著重要的作用。有效誘導腫瘤細胞凋亡，達到抗腫瘤轉移的目的，可能是十全大補湯抗腫瘤作用的機理之一。包素珍[11]等探討十全大補湯對復制小鼠肝癌H22模型的研究，測定腫瘤抑制率、細胞凋亡指數，實驗結果表明十全大補湯能有效誘導腫瘤細胞凋亡，提高死亡/增生比值，達到抗腫瘤的作用。

2.3 抑制血管新生

腫瘤發生轉移與血管新生密切相關，無血管期的腫瘤細胞處于靜息狀態，若打破血管生成負調節平衡才可能發生腫瘤細胞增殖和遠處轉移[12]。血管生成涉及內皮細胞的增殖、遷移，基底膜與細胞外基質的降解，內皮細胞重塑以及與周圍細胞相互作用而形成管腔樣結構的復雜過程[13]。單就內皮細胞而言，主要有增殖，遷移和管腔形成[14]。實驗研究發現十全大補湯可抑制內皮細胞增值，可能與十全大補湯對細胞的營養作用以及抑制內皮細胞遷移和官腔形成相關[15]。VEGF的表達水平與腫瘤組織血管生成程度有關，并與腫瘤的惡性程度顯著相關[16]。這與血管形成促進腫瘤的發生及發展的理論[17]相吻合。宋紅等[18]研究發現十全大補湯可通過阻斷VEGF的陽性表達，并提出十全大補湯抗腫瘤的可能機制為：阻斷腫瘤生長過程中VEGF通路的傳導，抑制VEGF的分泌，減少其與受體結合的機會。

2.4 免疫增強作用

腫瘤細胞的侵襲和轉移即癌細胞與周邊正常組織細胞相互作用和免疫防御系統的反應所形成的復雜生物學現象[19]。其遠處轉移的關鍵是少數腫瘤細胞穿越擁有大量免疫監視細胞的循環系統進入靶器官。在這個過程中，機體的免疫效應細胞對腫瘤轉移的影響主要在兩個環節中起作用，即清除腫瘤細胞和抑制腫瘤生長。十全大補湯能有效增強機體免疫功能，能顯著促進特異性抗體生成。十全大補湯作為生物反應調節物(BRM)，通過測定抗體產生能力、巨噬細胞趨化、吞噬作用和細胞內殺菌功能，以及抗感染能力觀察對荷瘤宿主免疫反應的影響，研究表明本方能增強各種免疫反應，以荷瘤動物損傷的免疫狀態最為顯著[20]。羅海鷗等[21]研究發現，十全大補湯可通過促進NF-KB的活化，阻斷重要的凋亡相關分子Caspase8的基因轉錄和蛋白質表達，最終阻斷凋亡相關分子Caspase-3的表達進而保護骨髓造血細胞的存活，也可能參與造血生長因子、血管粘附因子的調控，刺激骨髓造血，提高機體的免疫功能。大西康晴[22]等研究表明，十全大補湯可抑制小鼠結腸癌肝轉移，延長荷瘤鼠的生存期，并證明其抗腫瘤轉移的機制為通過MΦ、T細胞抑制轉移通路或巨噬細胞直接作為效應細胞而發揮細胞毒作用或抑制腫瘤細胞生長的作用而與NK細胞作用無關。

2.5 抑制腫瘤轉移的相關機理

日本濟木育夫教授[23]通過動物實驗研究證實,十全大補湯有預防癌細胞轉移的作用,并進一步對起抑制癌細胞轉移的作用機理進行分析,提出該機理可能通過激活與機體預防機制有關的細胞群巨噬細胞后釋放出細胞因子,激活T細胞而發揮抑制病灶進展和抗腫瘤作用。有臨床報道：肺癌、肝癌等患者術后應用十全大補湯治療組較不應用的對照組1、3、5年生存率和中位生存期均有提高。腫瘤術后患者實施益氣補血方劑扶正固本治療，可能有助于抑制術前尚未發現的微小轉移灶及術中因手術操作引起的腫瘤播散以及微小轉移灶等。十全大補湯具有抑制體內可能殘存腫瘤細胞的作用，具有扶正固本益氣補血之效，臨床上常用于治療氣血兩虛、術后體虛等證，療效顯著。

Matsu等[24]比較了十全大補湯和人參養榮湯在抗癌細胞轉移作用中的器官選擇性，發現十全大補湯明顯抑制肝轉移，人參養榮湯對此則無影響。包素珍等[25]在小鼠肺癌轉移的實驗研究中發現十全大補湯明顯抑制Lewis肺癌腫瘤生長、抑制腫瘤轉移。郜明等[15]體外研究發現十全大補湯對內皮細胞遷移和管腔結構的形成均表現出抑制作用，并認為這可能與其抑制腫瘤侵襲、轉移的作用相關。

十全大補湯是由四君子湯與四物湯再加黃芪、肉桂組成，應用四君子湯和四物湯探討其抑制轉移的研究表明[26]，四物湯具有明顯抑制腫瘤轉移的作用，而四君子湯則無此作用。另外由四物湯和黃連解毒湯組成的溫清飲，也同樣具有顯著的抑制轉移作用，提示十全大補湯抑制腫瘤轉移與補血作用的四物湯功效密切相關。

2.6 減輕放、化療毒副作用

放療和化療對惡性腫瘤有肯定療效的同時也伴有一定的副作用，骨髓抑制是常見的副作用之一，骨髓抑制所致貧血，并進一步發展為氣血兩虛。日本池原等[9]以鈷照射的小鼠為研究對象，觀察骨髓象和血象的變化，發現十全大補湯通過作用于基質細胞，發揮促進造血功能恢復的作用；日本竹川等[9]以十全大補湯扶正，放療、化療袪邪為原則對5年、10年宮頸癌患者的生存率進行統計分析，發現十全大補湯能延長宮頸癌患者的生存期，并認為這與十全大補湯增強NK細胞活性，增強機體免疫功能有關。

十全大補湯與化療藥物聯合應用的增效減毒作用已得到證實，其拮抗化療藥物的骨髓抑制主要作用于腸淋結節細胞，增強骨髓細胞增殖因子活性，改善骨髓造血功能，明顯提高Hb和RBC含量，加速網織紅細胞的轉變成熟過程。倪敏等[27]檢測化療患者前后 1～3周包細胞計數(WBC)、蛋白C(PC)、血紅蛋白(Hb)發現無論是三者的減少幅度還是恢復時間，研究組都明顯優于對照組。并且發現黃芪、黨參具有促進骨髓造血細胞的DNA合成，加快有核細胞分裂作用并能提高細胞內環核苷酸的水平，對生物調節系統起到一定作用；白術、當歸可阻止5-Fu、ADM等藥物非癌細胞(V79細胞)DNA單鏈斷裂的增加作用。十全大補湯與核桃醌粉針聯用能起到減少核桃醌的毒性、保護肝臟、增強藥效的作用[28]。研究發現，在放、化療前應用十全大補湯，患者出現的毒副反應相對減少而且程度輕，經對癥治療后恢復時間也較短。

3 討論與展望

惡性腫瘤具有侵襲性和轉移性，是其重要的生物學特征之一，如何采用適當的措施控制腫瘤轉移是目前腫瘤治療急待解決的問題。中醫學認為人是一個有機整體，各臟腑之間通過經絡相互絡屬，依據五行生克制化規律，維持“陰平陽秘”。惡性腫瘤侵襲和轉移能否與氣失固攝關系密切；侵襲和轉移的部位與經絡氣血的循環走向相關；侵襲和轉移的臟腑與五臟配五行的生克制化相關。目前十全大補湯在抗腫瘤轉移的臨床和實驗研究取得一定的進展，但大多還處于探索階段。通過辨證論治的綜合用藥可多方面作用并抑制腫瘤轉移的各個環節，利用中藥復方成分多樣性的特點，可以多靶點、多層次作用于癌細胞，有效阻斷腫瘤的轉移，將是中醫藥抗腫瘤轉移的研究方向。

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