雄激素與慢性心力衰竭

翟燕芳，鄧 潔，王 煜

（昆明醫學院附屬延安醫院干療科，云南 昆明 650051）

慢性心力衰竭(CHF)是臨床常見的危重疾病，是高血壓、冠心病、風濕性心臟病、擴張性心肌病、先天性心臟病等多種心血管疾病的共同終末階段。研究表明性激素水平與CHF的發生、發展及轉歸密切相關，過去人們關注于雌激素對于雌性個體的心臟保護作用，而近來研究發現，雄激素與CHF關系密切[1]。因此研究雄激素與CHF的關系，對于深入了解CHF的病理生理、拓寬治療心衰的思路有一定的意義。。

1 雄激素及受體

1.1 雄激素 雄激素在體內由膽固醇合成，包括睪酮（T）、雙氫睪酮、脫氫表雄酮（DHEA）、硫酸脫氫表雄酮、雄烷二醇和雄烯二醇等。T是其主要成分，95%在睪丸間質細胞合成，T在血液中以3種形式存在：游離睪酮（FT）、與白蛋白結合T和與性激素結合球蛋白結合T，三者總稱為總睪酮（TT），體內發揮生物學作用的是FT和與白蛋白結合T。

1.2 雄激素受體 雄激素具有廣泛的生物學效應，對心血管系統起調節作用，主要是通過位于睪丸間質細胞、神經系統、腎及腎上腺、心房及心室肌、主動脈及冠狀動脈中的雄激素受體（AR）實現的。雄激素在機體內作用廣泛，心臟組織已經發現存在AR，國內劉曉柳等[2]證實了大鼠心臟中AR的存在，并證實心內神經節部分神經元能夠合成AR，提示心內神經節可能受雄激素影響。動物實驗證明雄激素及雄激素受體系統參與心臟的正常生長，其作用能調控多個基因的表達，說明心血管系統是雄激素作用的一個靶系統。

2 雄激素與慢性心力衰竭

2.1 代償調節

2.1.1 心臟收縮舒張功能的調節 CHF多數情況下為心肌收縮力下降致心排血量不能滿足全身組織代謝需要的病理現象。富路等[3]發現男性慢性心衰患者血清T水平明顯降低，血清T水平與收縮功能呈顯著正相關。周強等[4]也發現，慢性心功能不全雄性大鼠去勢后睪酮水平的下降加重了心功能不全，而生理量睪酮治療則能夠保護心臟的收縮功能。

實驗表明[5]去勢16周后，離體雄鼠心室肌細胞的鈣調節蛋白的表達明顯減少，心室肌細胞的收縮和舒張速率明顯下降，而睪酮替代治療可完全恢復心室肌細胞的收縮功能。同時去勢后動物離體心肌細胞Ca2+外流衰變率延長，心肌細胞舒張速率減慢。而睪酮替代治療可使減少的Na+/Ca2+交換基因的mRNA水平恢復正常，細胞Ca2+內流增加。去勢后動物經睪酮替代治療心肌細胞肌球蛋白重鏈(MHC)β轉變為α及L型鈣離子通道mRNA的積聚均致心肌收縮速率增快。

睪酮和雙氫睪酮均可以使培養的大鼠心肌細胞產生明顯的肥大反應[6]，即促進心室肥厚，從而增加心肌收縮單位以增加心肌的收縮力，提高心搏量。睪酮既對心臟有直接的生長促進效應，又能影響心肌溶酶體水解酶的活性、增加心肌脂肪酸結合蛋白含量和線粒體活性，促進體內氨基酸的合成而調節心肌蛋白質平衡，從而調節心肌收縮功能。

2.1.2 心臟負荷的調節 眾所周知，當體內大部分組織和器官內的小動脈收縮時，周圍血管阻力增加，加重心臟的后負荷，為克服增高的阻力，心室肌代償肥厚以保證射血量，持久的負荷過重，心肌發生結構和功能改變終致失代償，心臟排血量下降致心衰。睪酮及其細胞內代謝形式雙氫睪酮可擴張血管，減低外周血管阻力，減輕心臟后負荷，增加心輸出量。

雄激素擴張血管的機制可能有：①睪酮在血管芳香化酶的作用下轉變成雌二醇；②睪酮刺激內皮釋放一氧化氮；③睪酮通過影響血管平滑肌上離子通道如Ca2+激活的K+離子通道，電壓門控性Ca2+通道和受體門控性Ca2+通道等擴張血管；④睪酮可直接刺激血管內皮細胞，產生前列腺素類物質導致血管擴張；⑤內皮素-1（ET-1）是體內最強的縮血管物質，心衰時血漿ET-1含量增加，實驗表明DHEA可通過雌、雄激素受體抑制其作用，從而改變血管張力；⑥內源性睪酮具有一定程度的升高舒血管物質而降低縮血管物質的作用。有研究發現[7]，去勢組兔血血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、神經肽Y水平明顯高于睪酮替代組，而睪酮替代組腎上腺髓質素、降鈣基因相關肽水平明顯高于去勢組正說明了這一點。

2.1.3 心肌損害的調節 CHF時，在心腔擴大、心室肥厚的過程中，心肌細胞、胞外基質、膠原纖維網等均有相應變化，即心室重塑，研究提示T可通過促進心肌壞死、變性部位的修復而改善心臟功能。李宗斌等[8]實驗表明TT組BrdU陽性細胞（BrdU標記是檢測細胞增殖、檢測新生細胞生成的較成熟的方法）表達較RHF組顯著增多，提示心室內有新生細胞形成。

2.2 神經內分泌系統的影響

2.2.1 交感神經重構 目前研究發現CHF患者存在明顯的心臟自主神經功能受損及重構，這也是CHF啟動和轉惡的重要機制。一方面，CHF時神經內分泌系統，包括交感神經系統、腎素-血管緊張素系統過度激活，心肌細胞β受體數量下調，壓力感受器功能受損，致使自主神經功能受損及重構；另一方面由于心肌壞死、纖維瘢痕形成等原因，致使心臟交感神經軸索受損，心臟交感神經分布密度普遍降低，且分布不均勻，空間異質性明顯，交感神經系統張力增強，交感興奮。

在中樞神經系統及外周神經，實驗發現雄激素參與其發生發育，并有明顯的神經保護作用。睪酮對心衰雄鼠心臟交感神經系統可能有保護作用。研究數據表明[9]，去勢大鼠心肌酪氨酸羥化酶（TH）、神經生長因子（NGF）蛋白表達較假手術組明顯下降，交感神經密度進一步降低；而不論是否去勢，睪酮補充治療均能使心衰大鼠心肌TH、NGF蛋白的表達增加，改善心衰后心臟交感神經重構。睪酮有類似神經生長因子的作用，可營養神經，從而改善心衰交感神經重構。

2.2.2 腎素-血管緊張素系統(Renin-angiotensin system，RAS)心力衰竭時，心排血量顯著下降，腎血流量減少，對腎入球小動脈壁的牽張刺激減弱，使腎素釋放增加；同時，腎小球濾過率減少，流經致密斑的鈉離子減少，激活致密斑感受器，也可使腎素釋放。這就促進了血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ，并在血管緊張素轉化酶作用下轉化為AngⅡ，AngⅡ通過與血管緊張素Ⅱ1型受體(AT，R)結合發揮血管平滑肌收縮，促進生長、代謝以及醛固酮生成等作用，從而加重心臟的前、后負荷，同時促進心肌及血管平滑肌的重塑，最終導致心功能的不斷減退。

腎交感神經興奮時釋放去甲腎上腺素，作用于近球細胞的β腎上腺能受體直接刺激腎素的釋放[10]，研究表明心衰患者血中NE水平升高，且升高程度與心衰嚴重程度負相關，且血清T水平與NE水平呈顯著負相關[3]。這一方面證實，血清T水平與心衰嚴重程度負相關；另一方面，由于雄激素受體存在于神經系統及腎上腺，雄激素與NE可能存在一定的相互作用。雄激素與NE是否存在因果關系，有待于進一步研究證實。

2.2.3 炎性細胞介質活化 炎癥反應是貫穿于CHF發生、發展、轉歸的重要機制之一。雄激素具有調節免疫功能及抗炎性介質作用。巨噬細胞、淋巴細胞、白細胞、平滑肌細胞均具有雄激素受體，雄激素與受體結合下調致炎細胞因子基因表達，抑制致炎細胞因子分泌，提高抗炎細胞因子活性。

2.2.3.1 TNF-α 它是最重要的細胞因子，通過負性肌力作用、誘導心室重構、促發心肌細胞凋亡、介導心衰惡病質等多種途徑參與心衰的發生和發展。實驗表明，TNF-α可通過激活核因子2κB，誘導一氧化氮產生，導致心肌細胞凋亡。而游離睪酮通過與雄激素受體結合，影響核因子-κB和活化蛋白-1的活化，間接抑制中性粒細胞表達CD11/CD18，從而抑制炎癥因子的分泌。研究結果顯示[8]，RHF組大鼠隨著心衰的癥狀逐漸加重，外周血T水平降低、TNF-α水平增高明顯，兩者呈明顯負相關性；T補充治療組大鼠，血T水平有所恢復，TNF-α明顯降低，心功能得到一定程度的改善。

2.2.3.2 IL-6 它對心肌既具有直接的毒害作用也能通過炎癥反應導致心肌纖維化從而加速心肌損害。實驗證實睪丸切除大鼠雄激素水平下降導致血清IL-6水平上升，而睪酮替代能逆轉這種現象，并推測其機制是由于AR通過抑制N F2J2B的活性從而抑制IL-6啟動子的活性致IL-6水平下降。

2.2.3.3 IL-10 它是體內重要的負性調節細胞因子，對小鼠的巨噬細胞J774細胞系研究發現[11]，T通過抑制TNF-α和NO，并誘導IL-10的合成而消除對脂多糖(LPS)的反應性TNF-α上升而發揮抗炎作用。

2.2.4 心房利鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)ANP是由心房肌細胞分泌的一種心血管調節肽，其表達是心肌對房室張力、心衰病理演變及心肌重構作出反應的標志，具有很強的利鈉、利尿、舒張血管和降低血壓作用。在心力衰竭的進展過程中，心肌的代償表現為ANP分泌的增加，而晚期心衰心肌細胞嚴重受損表現為ANP分泌的降低。周強等[11]的研究結果顯示生理量T替代治療可部分對抗ANP的降低。

BNP主要由心室肌細胞分泌的一種心臟神經激素，左室舒張末期容量或壓力負荷增加可直接刺激BNP分泌。在一定程度上能拮抗腎上腺素能、腎素血管緊張素、醛同酮和內皮素系統的活性，松弛血管平滑肌細胞而擴張外周動靜脈，增加鈉的排泄而利鈉、利尿，減輕心臟前后負荷，有益于CHF病情的緩解。NT-proBNP診斷心力衰竭的特異性較高，無論是收縮性還是舒張性心功能不全的患者，用于研究CHF患者與T水平關系有較好代表性。許兆延等[12]實驗顯示，T水平隨著心功能的進展呈進行性下降，各級心功能之間差異有統計學意義，心功能Ⅳ患者的T水平與NT-proBNP有明顯相關性，表現為隨著NT-proBNP水平升高，心功能惡化而T水平降低，提示T水平的降低情況可反映心衰的嚴重程度。

2.2.5 胰島素抵抗(IR)CHF患者存在IR，研究表明IR會隨著心功能的惡化進一步加重。CHF時，高胰島素血癥、胰島素抵抗引起糖、脂代謝等物質代謝紊亂，影響心肌細胞與骨骼肌細胞能量代謝障礙，并通過非代謝效應引起血液動力學紊亂，激活交感神經系統和RAS系統，與TNF-α、IL-6等共同作用加重心衰。

雄激素水平低下似為胰島素及葡萄糖代謝紊亂的一個早期標志，并可能參與糖尿病及代謝綜合征的發病機制，從而參與心血管危險的形成。男性性激素[10]的紊亂影響胰島素和受體的結合，減少葡萄糖轉運體4的蛋白表達，降低蛋白激酶β活性，引起胰島素抵抗，胰島素自身作用減弱，胰島素刺激內皮細胞合成NO減少，不能拮抗RAS系統中AngⅡ的收縮血管平滑肌作用，血管收縮，血壓升高。雄激素只有維持在男性正常生理范圍才對人體有利，過高或過低都能促進胰島素抵抗發生。而補充睪酮可以增加胰島素樣生長因子21水平，改善心衰患者胰島素抵抗。

2.2.6 代謝紊亂 心源性惡病質是心衰患者預后不良的獨立預測因素[13]。心衰時骨骼肌功能紊亂、有氧代謝減少、無氧代謝增加，導致細胞內酸中毒和細胞凋亡。這些改變與心衰時神經內分泌激素和細胞因子激活導致分解代謝作用增強，合成代謝降低，血管內皮功能受損，末梢血管擴張能力降低，肌肉血流灌注減少有關。而雄激素有可能通過可促蛋白合成，阻止糖皮質激素引起的分解代謝，擴張周圍血管改善骨骼肌低灌注，從而改善肌肉萎縮和運動耐量下降的癥狀。臨床實驗亦有類似發現[8]，CHF患者注射T治療使其在運動試驗中的步行距離明顯增加。健康老年患者接受雄激素治療6周，肌肉質量和肌張力顯著增加。

3 雄激素治療CHF的展望

多年來CHF發病率及病死率始終居高不下，迫使我們必須找到減輕CHF癥狀和降低死亡率的新的治療方法，生理劑量的雄激素補充治療近來漸引起國內外學者的注意[14]。

T水平與CHF患者心力衰竭程度呈負相關[15]，心功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的患者血清T水平依次降低；且T水平與患者心臟收縮功能參數如左室射血分數(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)呈顯著正相關，與心臟舒張功能參數E/A比值負相關(E/A＞2時相關性明顯)，也有研究發現心衰患者睪酮水平與心臟指數及心排量呈正相關，隨著心功能的好轉，體內雄激素水平相應升高。

國外已有一些小樣本臨床研究[16]顯示生理劑量睪酮治療可改善男性CHF患者的臨床癥狀。研究發現對CHF患者予生理劑量睪酮治療并隨訪12周后，左室射血分數提高，心功能改善，存活率提高。這說明雄激素有可能成為心衰的新的輔助治療藥物。但目前尚缺乏雄激素治療男性CHF的大樣本臨床研究，睪酮治療的有效性及安全性需要在臨床中進一步研究證實。

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