微波凝固消融治療肝癌研究進展

李曉峰 錢國軍

肝癌是世界范圍內最常見的10種惡性腫瘤之一，其中90%以上為肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）,就全球而言，在各種腫瘤致死原因中，肝癌在男性列第7位，女性列第9位[1]。肝癌血供較豐富，惡性程度很高，生長速度快，容易發生浸潤轉移，且并發癥嚴重，伴隨著肝癌發病率的逐年增加，世界的醫療工作者們一直不斷鉆研和探索治療肝癌的各種有效方法，包括傳統手術切除、敏感藥物化療、放射介入治療以及微創消融等治療，其中手術切除仍被公認是根治的金標準，但是由于多種原因，患者就診時已處于晚期，大部分失去手術治療機會，臨床上能進行手術的患者僅占20%～25%[2-5]。近10多年來，影像引導下的腫瘤微創消融治療在國內外快速發展，現已成為臨床腫瘤治療的重要治療方法[6]。目前，常用的微創熱療手段包括射頻、微波、激光消融，其中經皮肝癌微波凝固消融治療(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)是20世紀90年代發展起來的治療肝癌的新技術，其具有熱療效率高、創傷小、原位滅活腫瘤徹底、并發癥少等優點。本文對近年來肝癌的微波消融研究進展綜述如下：

1 微波消融腫瘤系統的基本構成及相關機制

微波凝固消融治療肝癌是采用頻率≥900MHz電磁波造成腫瘤組織的凝固壞死，微波場中主要依靠水分子等偶極分子的運動摩擦而產生高溫能量，水分子在微波電磁場中高速不規則運動，使水分子間劇烈碰撞摩擦而產熱，使局部溫度瞬間升到60℃以上，從而引起癌組織凝固性壞死，即達到腫瘤原位滅活的目的[7-9]。國內董寶瑋、梁萍[10]教授將微波消融治療系統概述為三大部分：(1)現代影像系統（包括超聲、CT、MRI），作用是對腫瘤進行影像學的精確定位、實時準確引導介入消融過程以及消融后的療效判定。(2)微波系統設備(包括微波生成器，低耗柔軟的同軸電纜及微波天線)，微波發生器產生微波能量并由電纜傳輸到微波針（天線）導入腫瘤內，在微波場內水分子等偶極分子劇烈運動相互碰撞摩擦而產生高溫，腫瘤由于不耐高溫而瞬間發生凝固性壞死，即而達到消融腫瘤的目的。(3)能量調控和溫度監測系統，對腫瘤的消融過程實時監控。實際治療過程中，需借助引導設備及溫度監測設備判斷病灶消融情況，因為不同患者的情況不可能完全相同，需治療前根據腫瘤影像學表現預設定消融時間和功率，治療中隨時調整。

微波消融腫瘤相關作用機制：

1.1 分子生物學作用 在電磁場中水分子等極性分子隨微波頻率變化而劇烈運動，并且細胞中的帶電離子及膠狀顆粒也隨微波震蕩而運動摩擦生熱，瞬間腫瘤體內溫度快速升高，高溫下蛋白質凝固變性，細胞核和染色質也發生凝固，細胞甚至炭化，從而使腫瘤細胞完全壞死[11]。

1.2 促進腫瘤細胞凋亡 熱療抑制凋亡基因bcl-2、突變性p53等表達，促進凋亡基因如野生型p53、Fas等表達，可調節具有雙重作用的基因如c-myc、c-fos等導致腫瘤細胞凋亡[12]。

1.3 提高機體自身的免疫功能 微波消融治療后患者血中免疫細胞所占百分比均明顯高于消融治療初期，而手術切除組和經肝動脈介入栓塞組免疫指標與治療前、后則無明顯改變，其中部分手術組術后還出現了免疫抑制現象[13-14]。微波熱凝固尚可產生Th-1細胞(T細胞和/或NK細胞)依賴的抗腫瘤免疫，匡銘等[15]研究證明微波滅活的肝癌組織能為誘導特異性抗腫瘤免疫反應提供有效抗原，細胞因子的使用能夠加強這一保護性免疫作用。腫瘤微波原位滅活之后釋放出抗原，激發免疫反應，加強機體抗腫瘤免疫，同時熱療還可使熱休克蛋白HSP70的表達上調，患者外周血及肝治療區細胞免疫功能得到明顯增強，遠期療效較理想[16-18]。另外微波原位滅活相同體積肝組織后機體產生的白介素-1β和白介素-6的量較其它消融方法低[19]，可以減輕局部炎癥反映。微波熱效應可增加消融區域局部血液供應，增強組織代謝能力，改善細胞營養，從而也能提高組織的免疫功能。

1.4 腫瘤自身性質特點 腫瘤的血供一般較豐富，但血流慢，散熱較慢，加之腫瘤細胞較正常細胞含水量高，因此可攝入較多的微波輻射能量，同時在高溫作用下細胞內各種酶類功能失調，最終使瘤體原位消滅，而正常組織微循環健全，散熱功能健全，損傷較小。另外，微波輻照還能引起使受照的組織或血管內皮損傷[20]，造成細胞通透性改變，最終引起腫瘤細胞消亡。

2 肝癌微波消融治療的實驗研究

經皮微波消融治療的研究始于1994年，最初研究者在實驗研究中，將功率設為60W，持續時間120S，能形成(1.6±0.3)cm×(2.4±0.4)cm的“紡錘形”凝固體。國內董寶瑋等[21]于超聲引導微波凝固治療儀進行了雞蛋清、豬肝等離體標本及14條狗肝臟進行微波實驗，并對12例肝癌展開臨床治療研究，證實在功率為60～80W、消融時間為60～180s時，肝臟可形成較穩定的直徑2cm的完全性凝固性壞死區；并在實驗的基礎上治療了12例肝癌患者，術后腫瘤均縮小，AFP基本降至正常水平,從而為肝癌的微創治療增添了新的力量。微波使腫瘤的原位滅活成為可能，但對微波消融范圍仍不明確，佟小強等[22]在超聲引導下對7頭豬進行了經皮肝臟穿刺凝固療法,取24個凝固點，凝固溫度設定在65℃、凝固時間為300S，輸出功率為40W，1周后處死實驗動物后，取出肝臟測量凝固消融區的范圍，并取標本進行病理檢查；微波凝固治療前、后及1周后分別取血檢查肝功能變化，結果肝臟凝固壞死區肉眼呈白淡粉色，形狀為橢圓形，其短、長軸分別為(30.08±5.83)mm和(4.75±3.66)mm，病理學檢查可見肝細胞水腫、變性及凝固性壞死，周圍還可見炎性反應及纖維組織增生，以及微膿腫形成，出血點及免疫細胞反應；治療前后的肝功能變化不顯著，因此微波凝固療法能夠有效引起肝臟組織的凝固壞死,為臨床治療肝臟腫瘤提供了一種新的療法。在微波治療取得較好療效的同時，微波天線的高桿溫問題一直阻礙了該治療方法的發展,鄭云等[23]應用增強型氣冷微波固化儀，在超聲引導下對6頭豬的肝臟進行活體微波凝固試驗，實驗證明運用氣冷卻技術能降低微波天線桿溫，從而可以通過增大微波輸出功率和延長消融時間兩個方面來增大消融范圍；當微波功率為80W，輻射時間為600S時，單點凝固范圍達到4.0cm×4.3cm；當微波功率為80W，輻射時間為1200S時，凝固范圍可達到4.7cm×5.2cm，而且氣冷微波消融組織無“拖尾”現象，因此得出：氣冷微波消融術可以降低微波天線桿溫，增大微波功率和延長輻射時間，提高固化效果。隨著水冷式微波治療儀相繼研制成功，不但降低了皮膚高溫燙傷等并發癥，而且消融體積也有所增加，2006年張熾敏等[24]在離體活體豬肝上進行了水冷和無水冷微波消融實驗，結果顯示水冷天線在微波作用時可有效地降低桿溫，消融形態接近橢圓，且消融區體積較無水微波針大，因此在微波天線內加入冷卻循環裝置，不但能降低桿溫，而且得到了更好的消融療效。理論上微波可以消融肝臟上任何部位的腫瘤，但當腫瘤靠近大血管及肝臟邊緣時，可能會損周邊的結構，致使術后患者生活質量下降，邵秋杰、梁萍等[25]進行了在超聲引導下行經皮微波消融鄰近膈肌的肝組織的實驗研究，將測溫針置于肝臟邊緣預消融區表面鄰近膈肌處，依據測溫針測量的溫度指標將9只實驗犬平均分為3組，A組：50～60℃；B組：61～70℃；C組71～90℃，持續消融240S，術后通過病理學檢查評價肝消融區相鄰膈肌損傷情況，結果A組犬膈肌輕度損傷，B組及C組犬膈肌嚴重損傷，C組出現凝固性壞死區，得出經皮微波消融犬鄰近膈肌的肝組織時，消融區表面溫度50～60℃、持續消融240S時膈肌輕度損傷，可為臨床安全消融鄰近膈肌肝腫瘤提供參考依據。如何使消融灶更趨于腫瘤的形狀-球形，王友等[26]通過冷循環微波天線對離體豬肝進行實驗研究，證實功率為60～70W，凝固時間為15min時所形成的凝固范圍更趨向球形，此對肝癌熱消融治療取得穩定的效果提供了指導意義。

目前微波消融術中多數研究者所應用的微波頻率是2450MHz，該設備轉換效率較高、輸出功率可、體積相對小、價格低的特點，但理論上微波頻率較高則穿透深度相應較小。相對于亞洲，在北美、歐洲等國家對915MHz微波研究的更多些，Wright等[27]進行了915MHz微波消融研究，得出活體動物實驗40W、600S單電極在豬肝可形成最大直徑(2.1±0.3)cm和體積為(7.4±3.9)cm3的凝固區域；在多電極針消融治療方面，40W、600S、3根電極依次作用可形成最大直徑(2.9±0.3)cm和體積為(14.6±5.2)cm3的凝固區域，同時協同作用則可形成最大直徑為(4.8±0.3)cm和體積達(43.1±4.3)cm3的凝固區域。通常認為肝臟血流是影響消融效果的重要因素，Yu NC等[28]研究了肝靜脈血流對消融區域的影響，探究靠近肝血管周圍腫瘤的微波消融療效，將7頭實驗豬分別與全麻下進行肝臟微波消融術，術后處死試驗豬，取出肝臟行病理檢查,結果表明盡管微波消融術中熱量的散失主要取決于肝血管管徑（管徑大的血流量大，帶走的熱量也多），但多數病理顯示這基本上不影響微波的消融效果。雖然射頻在臨床已得到成功的應用，但在理論上微波具有更大的消融范圍，Yu J等[29]分別在離體和活體豬肝上對比了單根水冷微波與射頻針的消融療效，證明微波在對肝臟腫瘤完全損毀方面比射頻更具有潛力。眾所周知，微創治療對機體非治療器官功能影響較小，微波消融治療也應具有相同的優點，Ahmad F等[30]應用實驗大鼠對比微波、手術、冷凍療法和射頻術后對腎臟的影響，得出微波對腎功能影響小且機體對其具有很好的耐受性的優點。Ahmad F等[31]應用實驗大鼠研究了微波、手術、冷凍療法和射頻療法術后對肺功能的影響，應用上述方法分別損傷占肝臟15%、33%、66%體積的肝組織，結果損傷占肝66%的射頻組和冷凍組實驗大鼠術后全死亡，而損傷占肝66%的微波組術后全部存活，術后肺病理示損傷占肝66%的射頻組和冷凍組實驗大鼠的肺間隔比其它組明顯增厚，得出在消融較大體積的肝組織時微波比冷凍和射頻治療對肺功能的影響小，機體能較好的耐受。因此，在大量實驗的基礎上，微波消融過程遇到的難題正逐步得到解決，也為臨床治療提供了參考依據。

3 肝癌微波消融治療的臨床研究

微波消融治療：20世紀70年代，Tabuse首次報道微波作為手術器械應用于肝切除術中止血獲得成功之后，微波在臨床應用越來越來越廣泛，但當時在臨床上微波技術主要用于外科手術中止血和組織切割。目前，臨床上常用的微波治療有開腹微波治療、經皮微波治療、腹腔鏡微波治療。Seki等[32]較早報道了于超聲引導經皮微波凝固治療小肝癌(直徑≤2cm)取得較好效果，此后微波消融原位滅活腫瘤相關的研究引起廣泛關注。關于微波治療確切效果，國內呂明德等[33]報道超聲引導經皮微波凝固治療肝細胞肝癌50例107個結節，小于等于2cm的46個結節用單電極，大于2cm的用多電極消融治療，技術性成功率分別為98%和92%，患者1、2及3年生存率為96%、83%和73%。Martin RC等[34]研究了從2004年1月到10月期間對20位肝癌患者行微波治療（其中男性13人女性7人，中位年齡為65歲），術后平均隨訪19個月，隨訪期間均未見消融區域復發腫瘤，因此得出微波消融治療是一種可靠、高效、安全、痛苦小的肝癌治療方法。經腹腔鏡微波凝固肝細胞癌是也取得了較好的治療效果，Jagad RB等[35]報道了經腹腔鏡微波凝固肝細胞癌57例(原發性肝癌11例，轉移性肝癌46例)，治療期間沒有發生嚴重的并發癥，但術后有4例患者發生了肝膿腫，2例行經皮肝穿刺膿腫抽吸術，隨訪CT示病灶消融完全，得出經腹腔鏡微波凝固肝細胞癌替代開腹微波凝固治療肝癌是可行的、安全的，優點是創傷更小，較安全有效。此外，Martin RC等對100例行微波治療的肝癌患者進行研究，術后90天內無病例死亡，除1例發生肝膿腫外無出血等并發癥，中位期觀察36個月后，其中5例不完全消融，2例原位復發，37例肝內其它部位發現復發灶，證明對于不適合手術切除的肝癌行微波治療是有效地安全的，并能夠減少肝癌原位復發率。對于肝臟較大腫瘤，微波消融也顯現出它的強大優勢，Kuang M[37]等報道了90例肝癌患者應用水循環內冷卻微波天線經皮微波消融，腫瘤大小分組為≤3.0Cm、3.1～5.0cm、5.1～8.0cm,完全消融的成功率分別為94.0%、91.0%、92.0%,只有5.0%的患者出現消融后近期的局部進展,這項研究結果也證明了微波消融對較大腫瘤消融的可行性。微波治療雖在臨床取得了較好的療效，但缺少大樣本的相關研究，Liang P[38]對13年中1136例肝臟惡性腫瘤病人共計1928個腫瘤進行了超聲引導下的經皮微波消融治療,共計進行了3697次微波消融治療(平均每例病人1.8次)，記錄死亡率和治療相關的嚴重及輕度并發癥，隨后進行數據分析,以確定嚴重并發癥的發生率是否與手柄類型、腫瘤的大小、部位或微波消融治療的次數有關，結果死亡2例，與進行微波消融治療無直接聯系；發生嚴重并發癥30例(2.6%)，輕度并發癥包括發熱、疼痛，無癥狀的胸腔積液，膽囊壁增厚，動脈門靜脈分流，膽管輕度狹窄和無需治療的皮膚燒傷，得出微波消融治療肝臟惡性腫瘤耐受性好,嚴重并發癥的發生率低。微波治療肝癌已在臨床上取得了較大的進步，近期療效肯定，但中、長期療效還待進一步研究。

4 肝癌微波消融聯合其它治療的應用

聯合治療可通過相互協同或互補作用，增強療效，并減少并發癥等優點，在臨床上應用廣泛。經皮微波聯合肝動脈化療栓塞術(transcathelter arterial chemoembolization，TACE)不僅起到栓塞和化療的作用，而且TACE能阻斷肝癌的動脈血供，減弱了肝血流所引起的散熱效應，Seki等[39]對18例肝癌患者先行肝動脈化療栓塞術治療，然后1～2d行微波消融術，結果17例癌結節呈完全壞死表現；選擇肝動脈化療栓塞術后1～2d內進行微波凝固治療不僅可以最大程度地利用組織缺血缺氧和炎癥反應增加微波的局部療效，而且還會降低栓塞血管再通[40]。Ishida等[41]通過肝動脈化療栓塞術聯合暫時性阻斷肝靜脈血流，達到同時阻塞腫瘤區的供血動脈和引流靜脈后行經皮微波消融術組較僅肝動脈化療栓塞術+經皮微波消融術組可獲得更大的凝固消融范圍，最大凝固直徑分別為(42.9±8.3)mm和(32.6±8.0)mm。Shibata等[42]通過插管球囊聯合暫時阻斷肝動脈和門靜脈來減少肝血流的方法，使微波凝固最大直徑由未阻斷血流時的(26.9±8.5)mm顯著增大到阻斷血流后的(41.1±9.3)mm。何文等[43]報道微波聯合肝動脈化療栓塞術治療大肝癌緩解率為88.6%，1、2、3、5年生存率分別為88.6%、71.4%、60.0%、42.9%，均高于單純微波組及單純TACE組。徐延峰等[44]將56例肝癌患者行肝動脈化療栓塞術+微波聯合治療與單純微波治療，結果瘤灶直徑≥5.0cm的19個結節中，聯合治療組在瘤體縮小、血流信號消失、生存期方面優于微波治療組。趙昌等[45]研究認為聯合治療(TACE+微波)0.5、1、2年累積生存率明顯高于單純肝動脈化療栓塞術治療，而0.5、l、2年的累積復發轉移率低于單純肝動脈化療栓塞術治療。張亮等[46]研究認為聯合治療(微波+無水乙醇)組腫瘤完全壞死率89.9%高于單純微波組75.0%。Yang WZ等[47]對35例患者41個肝癌病灶（≤3cm）行聯合治療（肝動脈化療栓塞術+微波,間隔1～3周），治療后通過活檢和加強CT證明病灶均被滅活，其中25例甲胎蛋白治療前較高者聯合治療后10天后血漿AFP明顯降低，在接下來的隨訪中，有1例患者在原病灶同一肝段出現復發灶，另有1例在原病灶周邊出現復發病灶，得出微波聯合介入治療小肝癌是安全有效地且無嚴重的并發癥。根據臨床上研究證明，微波聯合其它治療較單純微波治療，能更有效地原位滅活肝臟腫瘤，提高術后患者的生存質量，因此應不斷探索新的聯合治療方法，更好的減輕病人的痛苦。

5 問題和展望

微波消融治療肝癌在取得良好消融效果的同時，也因腫瘤形態不規則或消融較大體積腫瘤時潛在的消融不完全可能，這部分未完全滅活的腫瘤細胞會很快造成腫瘤復發或轉移，如何改進術前對病灶影像定位，術中對消融灶密切的影像監視和術者的技術熟練程度及經驗顯得極為迫切。與此同時肝癌術后復發一直困擾著各國的醫學專家們，同樣微波消融術也存在著同樣的問題，如何降低微波消融術后的復發率仍是一個很棘手的世界難題，如何減少肝癌微波術后的并發癥（如黃疸、肝區出血，氣胸、胸腔積液，少見并發癥有心跳驟停），同時又將腫瘤完全原位消融滅活也是亟待解決的問題。微波治療肝癌近期療效確切，但中、遠期療效仍有待于分析研究。而且目前，國內外還沒有出臺關于微波治療的統一標準規范，應呼吁有關部門盡快制定統一的行業標準，從而推動微波消融術的更快發展，更好的造福于患者。

與此同時微創療法治療肝癌具有創傷小，副作用和并發癥少的優點，逐漸發展成為不適合手術治療肝癌的重要的治療手段。在臨床應用日益廣泛近10多年來，肝癌微波消融的動物實驗及臨床實驗及應用均取得了較理想的療效，其在肝癌的熱消融治療中已證實是一種有安全、有效且極具前景的肝腫瘤治療方法。其優點在于對病灶原位滅活減輕腫瘤負荷的同時，能限制對正常肝組織的損傷，與射頻相比，微波具有具有可靠的組織凝固熱量，基本不受周圍組織結構的干擾，微波消融的組織溫度上升較快，在短時間內能獲得理想的消融范圍，且不需要回路電極板，并且還可以增加消融灶周圍血流和淋巴循環，提高機體耐受力和免疫力。深入研究其與TACE、放化療、生物靶向治療、基因治療等治療手段的協同或互補作用機制，尋找肝癌最優方案組合治療模式，為肝癌的綜合治療提供科學的理論依據，目前微波消融肝臟腫瘤方面已取得了令人鼓舞的成績，相信隨著微波技術的提高改進以及其它治療方法的聯合應用，在微創時代以微波為代表的微創治療必將極具前景。

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