原發性肝癌伴門靜脈癌栓介入治療進展

周升毅 趙衛

原發性肝細胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC）是人類最常見惡性腫瘤之一，侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT）已屬晚期，文獻報道發生率為12.5%～39.7%[1]，尸檢證實率為44%[2]。門靜脈小分支最常、最先受累，當廣泛分支或（和）主干受侵時，門靜脈高壓將進一步增加。后期肝功能衰竭、肝性腦病、廣泛性轉移多有發生，預后兇險，如不加以治療，中位生存期不超過3個月[3]。肝癌侵犯門靜脈后， 大多失去手術機會，近年來針對門脈癌栓采取積極主動的介入治療，可以明顯提高患者生存質量， 延長生存期。

1 經皮肝動脈化療栓塞術

（Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）被認為是不能手術切除肝細胞癌的首選療法。研究表明PVTT多由肝動脈供血，行動脈化療栓塞術后，癌栓內也有化療藥及碘油沉積，且發現沉積量與癌栓縮小比例相關。1995年Chung等[4]對110例原發肝癌伴門靜脈癌栓患者應用適量碘油及阿霉素進行TACE治療，癌栓部分和完全堵塞門靜脈主干(MPV)48例，右支者36例，左支者26例。結果：平均中位生存期6月，累計生存期6月、1年、2年、3年分別為48%、30%、18%、9%。2004年Jun等[5]報道61例PVTT患者，累及主干23例，一級分支25例，二級分支13例。根據Child-Pugh分級，45例為A級，16例為B級。碘油阿霉素乳化劑經肝動脈注射后并明膠海綿栓塞，碘油平均用量7.6ml。隨訪3月并CT掃描分成5組，①癌栓消失即完全緩解（CR）；②癌栓縮小為原來體積的50%及以上為部分緩解（PR）；③體積縮小為原來的25%～50%為最低限度緩解（MR）；④體積縮小小于25%為病變穩定（SD）；⑤癌栓體積比原來增大25%及以上即病變進展（PD）。總體緩解（CR+ PR+ MR）26人，中位生存期26.7月，SD+ PD患者35人，中位生存期僅6.6月，前者是后者的5倍多。術后討論認為：腫瘤的反應、癌栓碘油沉積程度是影響預后的關鍵，而癌栓碘油沉積程度與三個因素有關：①癌栓攝取碘油能力，②癌栓其他供血動脈存在如膽囊周圍動脈、滋養動脈，③血流對碘油快速沖刷作用。觀點認為[6]：TACE對I型即癌栓累即二級及三級以上門靜脈分支癌栓療效明顯，如該病人不適合手術治療，TACE應是首選。對II、III型即癌栓侵及左或右一級分支及MPV，需根據門靜脈血流方向， 癌栓的類型， 患者肝功能儲備情況， 有無動門脈瘺等嚴格把握適應證。對于IV型即癌栓侵犯腸系膜上靜脈或者下腔靜脈癌栓，不適宜TACE治療。門靜脈一級分支癌栓不伴動靜脈瘺時，可行超選擇供血動脈栓塞；門靜脈二級分支癌栓可行常規栓塞；門靜脈三級分支癌栓由于“門脈自家栓塞”作用，TACE起到動門靜脈聯合栓塞。對于MPV癌栓形成又無側支循環是TACE的禁忌證，一方面因為TACE常常不能完全消除HCC伴門脈主干癌栓，門脈高壓仍然存在，同時肝動脈被不同程度栓塞阻斷，容易導致肝功能衰竭；二則主干癌栓更易肝內播散或肝外轉移[7]。隨著介入技術進步（如肝段、亞段、腫瘤供血動脈的超選擇栓塞）、栓塞劑和化療藥物的發展以及對合適患者的選擇，嚴重肝功能衰竭并發癥表現為持續低蛋白血癥、頑固腹水、肝性腦病等有所減少。綜上，對于伴PVTT的HCC，TACE是一種有效的治療方法，可以明顯提高患者的生存率。TACE也可作為一種基礎手段與手術、肝門脈化療灌注及支架植入等聯合治療增強效力。

2 選擇性門靜脈化療栓塞術

(Selective portal vein embolization，SPVE) 是在B型超聲、CT或DSA機引導下經皮經肝實質刺入荷癌灶側選擇性門靜脈分支及刺入癌栓內注入化療碘油乳劑栓塞，使PVTT暴露于高濃度的抗癌藥物環境中，同時殺傷化學治療后殘存的腫瘤細胞達到控制腫瘤、消除癌栓的目的，該方法不同于外科門靜脈切開起栓術后皮下埋泵化療。司芩等[8]報道38例肝癌合并門脈癌栓的患者采用SPVE后，PVTT消失率23.7%，縮小率44.7%，腫瘤縮小率76.3%，AFP轉陰率66.6%，9例獲Ⅱ期手術切除，術后病理證實癌栓壞死率達100%。陸力等[9]采用B超引導下經皮肝穿刺門靜脈內注化療藥物配合瘤內注藥治療12例HCC合并PVTT，結果7例癌栓完全消失，5例明顯縮小，總有效率100%。

3 門脈癌栓經皮無水乙醇注射治療

（Percutaneous ethanol injection，PEI）是在超聲或者CT引導下經正常肝實質刺入PVTT內， 然后緩慢增加無水酒精劑量至瘤栓完全為乙醇所彌散。無水酒精為細胞毒性物質，利用其脫水凝固作用使腫瘤細胞壞死。蒲春華[10]報道：21例PVTT經超聲引導下介入無水酒精聯合化療藥物后，19例得到改善，其中9例癌栓消失，10例癌栓停止發展，2例因消化道出血中止治療，中位生存期15.5月。黃寧等[11]報道：20例門脈癌栓患者CT引導下注射乙醇，17例瘤栓不同程度改善，其中2例注射2、3次后癌栓消失，15例表現癌栓縮小或停止進展，3例無效，其中2例MPV伴左右分支瘤栓，僅注射1～2次后，因并發上消化道出血而終止，1例肝門區腫瘤伴MPV及右支瘤栓，因并發膽道梗阻而終止。18例AFP＞400ng/ml肝門脈癌栓患者，13例降為正常，5例不同程度降低。該方法最大的副作用是疼痛，甚至劇痛，嗎啡肌注后可緩解。提示， PEI治療門脈癌栓可取得一定得效果。

4 激光消融術

(Laser ablation， LA)治療PVTT是利用光能轉變為熱能，光纖頭釋放激光在周圍組織內散射，發生光電轉換產生熱效應并被組織吸收，中心區域溫度升高到42°～45°，腫瘤細胞熱凝固壞死。由于激光具有殺傷分界性好的特點， 正常組織的熱耐受性比腫瘤細胞高，通過調節所釋放的激光功率、作用時間長短可以控制殺傷范圍，使周邊正常血管及肝組織免受損傷。另外激光消融形成的隧道可以讓血流通過， 治療后壞死的癌栓組織可被機體逐漸吸收， 最終達到既殺滅了癌栓中的腫瘤細胞，又使阻塞的門靜脈再通的目的。陸正華[12]報道108例，49例原發灶已手術切除，59例對原發灶已行TACE和（或）放射治療、射頻治療、無水乙醇注射治療等，術前AFP陽性（＞20ug/l）80例和腹水25例，71例ALT＞40u/l，Child-plug分級A級99例，B級9例；后1-6月隨訪，36例AFP轉陰（＜20ug/l），11例腹水消失，39例ALT＜40u/l。隨訪5～60月，采用壽命表法統計，1、2、3年的生存率分別為55.56%、33.58%、22.38%。國內學者認為LA治療PVTT適應證包括：一嚴格選擇病例，肝內腫瘤有效控制后方可用此法對癌栓治療，其二避免穿刺過程中膽道及周圍臟器損傷，其三因穿刺針須穿入門靜脈內，穿刺道應充分止血，退針有明顯出血可先用低功率激光光凝針道，效果不明顯改用明膠海綿充填[13]。該方法主要并發癥有發熱、穿刺點疼痛，對癥處理可緩解。嚴重并發癥如腹腔出血、膽漏、膽道出血少見。LA治療PVTT安全、簡單、出血少，不失為一種較理想的新技術。

5 金屬內支架置入在門靜脈癌栓中的應用

（Percutaneous transcatheter portal vein stent，PTPVS）門靜脈金屬內支架置放后， 可使閉塞的門脈再通，從而有利于緩減食管胃底靜脈曲張，減少上消化道出血的機率，改善正常肝組織的門靜脈血供，增加肝功能儲備， 降低肝功能衰竭及肝性腦病的發生率；有利于進一步的化療栓塞等其他治療。Yamakado等[14]對21例患者MPV癌栓行TAI和（或）TACE后進行支架治療，門靜脈壓力立刻從(25.3±7.4)mmHg下降到（22.4±6.6）mmHg，術中術后未出現大出血、肝破裂、急性肝衰竭等并發癥，術后膽紅素、轉氨酶均明顯下降，支架1年累計通暢率為53.6%，平均通暢期為12.4月，2例未抗凝者發生血栓形成和內膜增生，6例發生支架堵塞， 其中2例因肝功能衰竭死亡。其6個月、1年、2年生存率分別為64.2%、29.2%、29.2%，平均生存期13.7個月。結論：支架成形術治療癌栓性門靜脈狹窄安全可行，選擇適應證合適的患者能有效控制門靜脈高壓的癥狀。血栓形成及內膜增生均可導致支架再狹窄， 尤其是腫瘤的繼續生長， 被認為是支架發生再狹窄的主要原因，因此支架置入后，尚需配合抗腫瘤， 抗凝等治療[15]。2009年[16]Zhang報道45例MPV癌栓患者，所有患者MPV狹窄程度均＞50%，10例MPV完全堵塞。A組16例行TACE并支架安裝后對其三維適形放療（3D-CRT），總劑量30～60Gy，總治療時間3～6周；B組29例作為對照組，僅行TACE和支架安裝。其支架中位通暢時間分別為（475.20±136.97）和（199.58±61.40）天，兩組支架通暢率明顯差異，但兩組患者未進行隨機分組。2009年國內Luo[17]首次報道用125I聯合門靜脈支架及化療栓塞應用于門靜脈癌栓治療，取得很好療效。將125I粒子連續封裝在4F透明導管內制成粒子條，連同支架一起植入門靜脈狹窄處，支架尚可以穩定粒子條防止其移位，125I粒子可使癌栓縮小，減小支架再阻塞概率。對32例肝癌伴門靜脈癌栓患者最長進行595天隨訪，支架中位通暢時間（490±41.5）天，總體支架通暢率84.4%。無嚴重手術并發癥發生，無放射性肝損傷、腸炎，大多數有短暫的化療栓塞綜合征[17-18]。與短距離放療并支架安裝比較，125I粒子植入優點有：①短距離、高劑量的?射線輻射作用于腫瘤細胞而對周圍組織損傷小；②125I粒子半衰期59.4天，呈持續輻射作用從而抑制腫瘤細胞的復制，誘導腫瘤細胞凋亡；③125I粒子植入大大減低了呼吸運動對放療的影響；④有報道小劑量的輻射能通過改變腫瘤細胞免疫表型減少轉移的機會。TACE并支架安裝加三維適形放療（3D-CRT）及125I聯合門靜脈支架加化療栓塞只是初步研究成果，尚需要進一步臨床試驗完善。

6 綜合治療

到目前為止，針對PVTT的各種治療措施效果仍然有限，多種介入技術的有效聯合作為一種探索不斷出現。SPVE、TACE、PTPVS三種方法聯合，射頻消融(RFA)+ TACE必要時聯合PEI及三維適形放療(3D-CRT)等[19]，療效有待進一步觀察、研究。

今后研究方向：①如何盡量早期發現肝癌伴PVTT；②研究新的治療方法如生物治療、基因治療、靶向治療等在肝癌綜合治療中的應用；③尋找預測PVTT引起肝癌復發的指標并進行干預；④加強基礎研究，闡明PVTT的發病機制及與肝癌的關系；⑤患者隨機選擇，進行更大規模的臨床試驗，比較各種治療方法的優缺點，對不同類型的原發性肝癌伴門靜脈癌栓制定統一治療標準和指導，不斷改進和完善現有的治療方法。隨著分子生物學及影像學的發展，外科治療、介入治療及其他治療手段的聯合應用，一定能夠將HCC合并PVTT的治療效果提高到一個新的臺階。

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