耐藥性 (難治性)癲癇研究進展

鐘 堅,胡登科,任 惠 (昆明醫學院第一附屬醫院神經內科,云南昆明650032)

癲癇是神經系統常見的疾病,流行病學資料顯示癲癇的年發病率為 (50～70)/10萬。我國約有600萬以上的癲癇患者,每年新發癲癇患者60～70萬,約25%為難治性癲癇,我國的難治性癲癇患者至少在150萬以上。

在過去幾年中,對于癲癇的治療有了長足的進步,有將近10多種新的抗癲癇藥物出現,不幸的是仍有三分之一的癲癇病人對癲癇藥物耐藥。大約五分之一的原發全身性癲癇和三分之一的部分性癲癇患者在治療過程中對癲癇藥物出現耐藥的情況,其中很多病人癲癇終生未能控制[1]。那些對癲癇藥物無反應或反應差的病人往往有顯著的神經精神和社會生活功能障礙,而且有著更高的死亡率和發病率,以及更低的生活質量。治療這類病人是一個很大的挑戰,需要多學科和多途徑的整合。新的研究特別是有關藥物基因組學等方面的研究,提供了新的治療希望。本文結合臨床,綜合耐藥性癲癇的發病機制和治療方面的最新研究進展,希望可以給臨床醫生在治療本病時提供幫助。

1 耐藥性癲癇的定義

關于耐藥性癲癇目前還沒有統一認可的定義。大部分的定義是根據病人治療失敗的癲癇藥數量、癲癇的頻率、疾病的持續時間和緩解時間來綜合考慮的。由于該疾病發病機制還沒有完全清楚,它的更精確的定義還無法給出。我國學者[2]提出的較為認同的定義是:頻繁的癲癇發作,至少每月4次以上;應用適當的第一線抗癲癇藥物正規治療且藥物的血藥濃度達有效范圍,無嚴重藥物副反應,至少觀察2年仍不能控制發作,影響日常生活;無進行性中樞神經系統疾病或占位性病變者。然而國外學者推薦的一個現階段臨床可選用的定義是在應用了兩種或三種抗癲癇藥后 (符合癲癇類型和使用了最大可耐受劑量),癲癇仍無法控制即稱為耐藥性癲癇。這是因為兩種或三種抗癲癇藥物失敗后癲癇控制成功的機會會大幅的下降。事實上對于這類病人有人認為手術比使用另一種抗癲癇藥要更有效。

當癲癇治療失敗的時候,臨床醫生首選應考慮失敗是否是由于病人差的藥物依從性和不恰當的一線抗癲癇藥的選擇造成的。所以和病人建立良好的關系和詢問不依從的原因就顯的很重要了。

2 耐藥性癲癇的危害

2.1 更高的花費

一項1990年美國的研究估計難治性癲癇病人每人每年的花費超過了11745美元[3],現在花費應該更高。另一項研究發現費用與疾病的嚴重程度相關,難治性癲癇的病人比普通癲癇病人要多承受8倍的費用[4]。

2.2 更高的死亡率

研究發現難治性癲癇病人的死亡率比普通人群高2～10倍[5]。而藥物有效的癲癇病人死亡率則要低,死亡率和癲癇的控制有著密切的關系。一項病例對照研究發現猝死率和癲癇控制成負相關。病人癲癇發作越頻繁,死亡率就越高[6]。需要注意的,當病人通過手術控制癲癇后死亡率會明顯降低[7]。最后,癲癇病人和普通人群相比有著更高的自殺率。

3 治療的時機

癲癇病程要持續多久才能被定義耐藥性癲癇現在還是一個爭議性的話題。緩解率和達到緩解需要的時間取決于多個方面的因素,比如癲癇的類型和病理。值得注意的是,大多數新診斷的癲癇病人開始治療幾年后,預后的好壞都會很清晰的。一些耐藥性癲癇病人在8年內會變成難治性癲癇,但另一些病人診斷10到20年后第二種抗癲癇藥才會無效。如果應用了合適的2、3種可耐受的抗癲癇藥后連續12個月內仍有癲癇發作,這種情況就要引起臨床醫生的重視了[8]。國外有機構推薦在經過一般的神經科醫生9個月的治療,癲癇仍沒有被控制可以考慮轉由癲癇專家治療[9]。有些病人被誤診為耐藥性癲癇,在癲癇未控制的病人中需要排除誤診的可能。有多達30%被診斷為耐藥性癲癇的病人被誤診,其中很多癲癇可以通過優化和強化治療方案獲得控制[10]。

4 藥物抵抗的模式

流行病學顯示了三種不同的藥物抵抗模式。

1)從頭耐藥。某些病人在剛開始應用抗癲癇藥物時,藥物抵抗就存在了。一項重要的研究發現新診斷的對藥物耐藥的癲癇病人將來只有11%被控制的可能,而因為不可耐受的副作用或特異質反應停藥的癲癇病人則有41%～55%的可能[11]。大多數的病人如果第一種抗癲癇藥耐藥的話,他們很可能對大多數或全部的抗癲癇藥耐藥[12]。這些結果表明新診斷的癲癇病人的發作從一開始就可分為容易控制和很難控制的。

2)進展性耐藥。在這類病人中,癲癇開始時是可以控制的,治療過程中慢慢的變得頑固。這類病人在兒童癲癇或海馬硬化病人中較常見[13]。

3)間歇性耐藥。在其它一些病人,癲癇呈現消長的模式,呈現緩和和復發交替的形式。一些被認為耐藥的癲癇病人在應用另一種藥物后可能出現緩解的情況。藥物的生物藥效、藥物在腦中的局限性聚集、受體的變化、耐受性的進展和與新藥物的相互作用被認為在其中起到了作用,但是確切的機制仍不為所知[14]。

5 耐藥性癲癇的生物學基礎

耐藥性并不只出現在癲癇中:它現在被發現出現在很多腦部疾病,包括抑郁癥、精神分裂癥[15]和其他影響腦部的疾病,比如HIV和很多種的癌癥中。綜合來說,對抗癲癇藥的不同反應可以歸因于疾病、病人和藥物的因素,或者其他不明的因素。這些因素并不是相互排斥的,它們可以在疾病的過程中出現或獲得。

疾病因素中起作用的包括病因、致癇網絡的變化和藥物目標的改變以及藥物在腦中吸收的改變。藥物目標的改變導致抗癲癇藥敏感性的下降可能是由于和癲癇相關的藥物靶點的變化[16]。藥物在腦中吸收的改變導致藥物的無效有可能是由于內在的或獲得的多藥傳遞蛋白的過表達阻礙了藥物轉運到作用靶點[17]。多種的藥物相關因素被牽涉其中,包括對藥物耐受性的進展,缺乏中斷進行中的癲癇形成機制的藥物或者缺乏針對難控制癲癇特殊作用機制的藥物[18]。

對同一種抗癲癇藥有不同的反應可能是由于不同人的4個相關聯的基礎因素的差異造成的:DNA、RNA、蛋白或代謝產物。藥物遺傳學就是評測DNA對病人藥物的臨床反應的研究。與年齡相關的耐藥則可能是由于隨著年齡相關的藥代學和藥效學的發生了變化。關于環境因素在耐藥性的產生和發展中的作用研究的不多。

6 非藥物治療方法

6.1 生酮飲食

生酮飲食是一種重要的非藥物治療手段,通常用于年輕人的難控制癲癇。這種治療方法大概在1個世紀以前就出現了。它是一種嚴格的飲食計劃,高脂肪和低碳水化合物及低蛋白 (典型的是4∶1,在青少年和年幼的兒童中推薦3∶1),這種嚴格的飲食計劃很難完成和維持,需要營養學家和內科醫師嚴密的監督。

除了操作的復雜性,這種飲食方法長期作用對兒童的發育和健康的影響也引起了關注。Ballaban等[19]在對52例兒童22月KD治療的臨床研究中觀察到,5人 (10%)發生了較嚴重的不良反應,有4人同時應用抗癲癇藥丙戊酸。2人在4周后發生了嚴重的低蛋白癥;1人在1個月后出現腎小管性酸中毒;13個月后2人出現肝功能異常。這種飲食方法局限于青少年的耐藥癲癇的患者,往往不會長期的使用。很少有資料顯示飲食終止的合適時間,但大多數的臨床醫生選擇2到3年后停止。關于生酮飲食用于成年人的報道很少,只有很少的研究顯示它有一定的療效。考慮到這種飲食導致動脈粥樣硬化的危險,成年人幾乎不會長期應用這種飲食。

6.2 迷走神經刺激

對于成年人和大于12歲的青少年的頑固性部分性癲癇患者,如果他們不適合做手術,迷走神經刺激則是一種選擇。雖然公布的某些研究顯示有一定的療效 (更少的癲癇發作和更好的生活質量),它對于更年輕的患者和難治性全面性發作的患者療效并不明確。

神經控制輔助系統包括脈沖發生器、雙極螺旋刺激電極、編程棒和軟件。打開頸動脈鞘,將兩個螺旋電極纏繞左側迷走神經并連接到埋藏于左鎖骨下皮下囊袋中的脈沖發射器,刺激參數可運用一個通過計算機操作的手持磁場發生棒經皮體外編入程序。這些參數包括電流輸出、信號頻率、波寬、開啟/關閉刺激時間,它們可按照病人的耐受情況和癲癇發作頻率根據經驗進行調整。VNS的副作用比較常見,包括聲音改變 (約66%)、咳嗽 (約45%)、咽炎 (約35%)、咽喉疼痛 (約28%)、呼吸困難 (約25%)等,這些癥狀可能與刺激迷走神經影響喉返神經從而引起同側聲帶內收有關,大多數都很輕微,經過一段時間持續的刺激以后,患者多能適應并且隨著時間的推移完全意識不到它們的存在[20]。值得注意的是,迷走神經刺激術沒有大劑量的抗癲癇藥引起的認知功能障礙。同其他植入的刺激器一樣,這類病人進行MRI檢驗時候要特別注意。

至少三分之一接受這種治療的病人取得了好的效果,癲癇發作減少了50%或更多。另外,一些研究顯示即使癲癇發作并未得到明顯的控制VNS亦可改善患兒的生活質量[21]。但是,很少病人癲癇可以完全控制,因此這種方法被認為是一種姑息治療,推薦用于不能進行手術治療或手術治療失敗的患者。

6.3 癲癇手術治療

手術治療部分性癲癇的基礎是通過切除致癲癇灶消除或顯著減少病人的自發性癲癇。在回答一個頑固性癲癇病人是否是癲癇手術的候選者這個關鍵問題前,我們必須通過廣泛和多學科的評估多個因素。在推薦進行手術前,必須經過多學科的術前討論。術前必須告訴病人和家屬手術的目的、風險和收益。治療決定需要考慮手術對于病人身體和社會生活以及精神的影響。癲癇手術根據目的不同可以分為根治手術和姑息手術。

6.3.1 根治手術

1)前顳葉切除術和海馬切除術。前顳葉切除術是目前治療顳葉癲癇的標準術式,有多種手術方式的變化。只要病例選擇適當,定位準確,手術的療效是肯定的,且復發率低,并發癥較少,是值得很好采用的手術方法。Engel and Ojemann[22]統計結果顯示:術后發作消失達67.9%,發作明顯減少24%,有效率為91.9%。

伴海馬硬化的內側顳葉癲癇是成年人常見的癲癇綜合征,表現為復雜部分性發作,刻板的電生理表現,和非常典型的病史。它對藥物治療反應差,但對手術治療反應好。在一個重要的回顧研究中,隨機40例手術病人58%在1年后完全緩解,而藥物治療只有8%[23]。

2)致癇灶切除術和腦葉切除術。多用于病灶在顳葉外的病人 (多在額葉前部),或者在顳葉內但在海馬外的病人。如果導致病人發生癲癇的結構損害可以在MRI上發現,則可以通過局限性的切除病灶達到控制癲癇的目的,有時手術可能需要切除病灶所在的部分或全部腦葉。如果癲癇病灶可以完全切除則可以得到更好的手術效果,但有時這很難辦到,比如涉及到腦部的重要功能區的時候。這種手術方式被認為是治療顳葉外非功能區癲癇的最佳方式,可以取得不錯的治療效果。Bourgeois等報道200例兒童進行病灶切除術后82%達到完全緩解的結果[24]。

3)多腦葉切除術和半球切除術。當癲癇發作起始于大腦半球的多個部位,呈現廣泛和彌散的發作時,可以考慮這種手術方法。當致癲癇大腦半球的神經功能未受損時,為了不造成新的功能損害,優先考慮特定致癲癇病灶的多腦葉切除術。反之,如果有嚴重的神經功能的損害,沒有了保護神經功能的限制的時候,大腦半球切除手術可以考慮。

6.3.2 姑息手術

和根治性手術不同,姑息手術很少可以完全控制癲癇發作。在考慮姑息手術前,排除病人可進行根治性手術的可能是很重要的。這包括了胼胝體切斷術、軟膜下多重橫切術。

1)胼胝體切斷術。這種手術應用于很小一部分的病人。通過切斷兩邊大腦的聯系來阻斷癲癇在兩邊大腦半球之間的快速的傳播。這種手術可以是完全的也可以能只包含了胼胝體的一小部分。切除范圍的大小取決于病人的最佳手術預后。

研究證實胼胝體切斷術可以很大程度上減少全身強直痙攣性發作、跌倒發作、強烈痙攣性發作的次數,同時減弱重復發作產生的影響程度。同時胼胝體切斷術有較低的致殘率和治療費用。這種手術可以使得病人的行為和生活質量得到提高[25]。

2)軟膜下多重橫切術。若癲癇灶位于或發作時累及腦的多個重要功能區,如運動功能區、語言功能區等,切除這些區域會造成嚴重的偏癱或失語。在這種情況下可采用軟膜下多重橫切術,在腦組織軟膜下橫切多個小切口,以阻斷癲癇發作向外的傳播,達到停止或減弱發作的目的。劉宗惠等[26]證實:軟膜下多重橫切術可抑制癇灶神經元癇波的形成及同步放電的擴散,橫切后運動、感覺功能無任何損害。軟膜下多重橫切術可單獨使用,也可與腦葉切除術聯合應用。一項有211例患者參與的研究顯示[27],行軟膜下多重橫切術加切除術的患者發作頻率減少了95%,其中具體包括87%的全身發作、68%的復雜部分發作和68%的簡單部分發作。在單純行軟膜下多重橫切術僅71%的全身發作、62%的復雜部分發作和63%的簡單部分發作的患者有效。Landau-Kleffner綜合征 (獲得性癲癇性失語)由發生在語言理解區的癲癇活動所致,可以致生理其他方面均正常的兒童喪失語言能力,軟膜下多重橫切術對此癥有著較好效果。

6.4 其他的最新癲癇治療方法

藥物治療的失敗催生了新的治療方法,比如:局部用藥和細胞基因療法等。①局部給藥。直接對癲癇灶給藥給不能手術切除的病人帶來了希望,因為它越過了循環系統,所以這種方法可能可以避免全身和整個大腦的副作用。但這種方法目前研究很少,在人體中尚無相關的臨床研究。②細胞基因治療。這種方法可以通過把可以產生抗癲癇物質的細胞植入到腦部的特定區域或者植入基因而使身體自己產生抗癲癇的物質來達到治療的目的。內源性的抗驚厥物質,比如GABA和腺苷已經在各種動物實驗中得到證實[28]。但在臨床使用前,還必須考慮可能的毒性和長期治療的副作用和效用。細胞移植著眼于恢復神經遞質的生理性平衡,現在正被研究用于其它各種神經疾病如Parkinson病的治療。

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