IgA腎病的發病機制研究進展

曾小艷，李 芳

(大連醫科大學 基礎醫學院 免疫教研室，遼寧 大連 116044)

1 遺傳因素

雖然IgA腎病的發生主要與免疫性調節異常有關，但無論從基因型還是表型看，IgA腎病的發病及其腎功能衰竭進程均與遺傳因素有關，亦體現在地域、性別和種族方面。例如日本腎小球疾病中有50%是IgA腎病，歐洲為10%～30%，在美國一些地區僅為2%，而在美國的印第安人群中則超過35%。IgA腎病在男性中有極高的患病率，男女患病比列為2～6∶1。與其他大多數腎小球疾病不同的是IgA腎病有種族差異，黑人的發病率比白人低。另外，IgA腎病有較明確的家族史[1]，如不同種族都發現同胞姐妹患IgA腎病，在此后連續幾代親屬中都有IgA腎病病人。

對基因多態性與IgA腎病的進展以及IgA腎病的臨床和組織學之間可能的聯系進行的研究[2]。國內有研究表明，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共傳遞增加，容易從父母傳遞給患者，證明了Megsin基因的遺傳變異可能與中國人群IgA腎病的發生有關[3]。但是，目前對于IgA腎病發病的遺傳因素研究主要集中在HLA基因多態性、T細胞受體基因多態性[4]、腎素-血管緊張素系統基因多態性、子宮珠蛋白基因多態性、細胞因子基因多態性及家族性IgA腎病的研究。IgA腎病可能是種復雜的多基因性疾病[5]，遺傳因素在其發生、發展中的作用，尚待進一步的研究。

2 免疫功能異常

35%～50%的IgA腎病病人血清中IgA含量升高，其中主要是聚合型的IgA1亞型，并常以大分子的免疫復合物(IgA-IC)形式存在。研究顯示，IgA水平的升高與T細胞和B細胞的作用有關[6]。而在IgA腎病的發病中起主要作用的是IgA1。IgA腎病患者體內IgA1的獨特結構是其黏蛋白型的鉸鏈區和鉸鏈區上的O聚糖。當O聚糖出現異常，使IgA1通過相互聚合形成多聚體，誘發機體產生自身抗體，免疫球蛋白的Fc受體與腎小球系膜細胞之間受體-配體結合及細胞外基質結合增多等不同途徑和機制沉積于腎小球系膜區，可能參與了部分IgA腎病的發病。

比較一致的看法是IgA腎病為一免疫復合物引起的腎小球疾病。從抗原穿越黏膜引起抗原抗體反應，到IgA-IC的系膜沉積，有多種機制單獨或同時參與了IgA腎病的發生。

2.1 致病性 IgA1的產生增多

1990年Emancipator提出IgA腎病是由于黏膜免疫“黏膜耐受缺陷”引起的免疫復合物腎炎。從臨床表現來看，肉眼血尿往往發生于黏膜感染如上呼吸道、胃腸道或泌尿系感染后。另一種觀點是，致病性IgA1可能來源于骨髓免疫活性的提高。Julian等提出“黏膜-骨髓軸”的觀點，認為血清異常升高的IgA并非由黏膜產生，而是由黏膜內抗原特定的淋巴細胞或抗原遞呈細胞等記憶細胞進入骨髓腔，引起骨髓B細胞分泌致腎炎的IgA增加。這些發現提示，未來IgA腎病的治療策略應著重于操縱這些記憶細胞的啟動與傳播，以阻止致腎炎的IgA在組織器官中的播散。目前，IgA1的來源尚有爭論，有可能來源于免疫系統的某一個部位，也可能是整個免疫系統失調的結果。

2.2 IgA分子異常-IgA清除減少

IgA腎病的核心是IgA在腎小球系膜區的沉積，并導致腎小球系膜細胞的增殖和系膜基質增多。沉積在系膜區的IgA主要是來自血液的多聚免疫球蛋白A1(polymeric IgA,pIgA1)。這種致病的pIgA1來自哪里還不很清楚，它之所以在血中升高以及容易在腎小球系膜區沉積，可能與IgA分子的結構異常有關[7]。電泳、層析和質譜分析的研究結果均顯示IgA腎病患者的IgA分子存在O-半乳糖鏈的缺失，這種O-糖鏈的缺失可能是由于α1,3-半乳糖轉移酶功能缺陷所致O-糖基化下降。由于其結構發生了改變，正常肝細胞和單核巨噬細胞表達的IgA1受體包括無唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)和Fc(R1(CD89)，這兩種受體不能識別和清除異常的IgA1,從而導致血中致病性IgA1增高。另外，促進單體IgA1聚合為大分子多聚IgA1[8]，加強IgA1與腎小球系膜細胞、細胞外基質的結合[9]，從而引起炎癥反應。體外實驗表明，缺乏殘基端唾液酸及半乳糖的IgA1分子與細胞外基質成分纖連蛋白及Ⅳ型膠原親和力升高[10]。

2.3 腎小球系膜的反應

盡管系膜區IgA沉積是IgA腎病的標志，但并不是所有IgA沉積均與腎小球腎炎的進展有關。系膜區IgA的沉積是一種可逆的過程[11]。即IgA在系膜區的積累是由于其沉積速率超過了清除速率。體外研究結果表明，系膜細胞IgA受體與大分子IgA(pIgA1)的結合可以引起系膜細胞向促炎癥反應和促纖維化表型轉變。與腎活檢標本中觀察到的對IgA反應性系膜細胞增殖和系膜基質增多相一致[12]。共沉積的IgG也可激活系膜細胞，對促進系膜細胞的炎癥有協同作用。雖然補體級聯反應并不在IgA腎病的進展中起重要作用，但局部的補體激活可影響腎小球損傷的程度。

2.4 免疫調節異常

抗原的來源：食物抗原，包括卵蛋白、酪蛋白、谷膠蛋白、牛血清白蛋白等。已證實當短期內限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分病人血清大分子的免疫復合物(IgA-containing immune complex,IgA-IC)水平下降到正常水平，血尿、蛋白尿也減輕，而再給予牛奶食入，約10%～15%病人血清IgA-IC水平又升高；細菌及病毒，如肺炎球菌、大腸桿菌、腺病毒、巨細胞病毒、乙肝病毒等。在中國，乙肝病毒性肝炎相當多見，在國人IgA腎病病人血清HBsAg陽性率較高。

IgA腎病患者產生的pIgA是由多克隆活性B細胞生成，而B細胞分泌IgA則受到了T細胞的調控，T細胞免疫調節功能的紊亂能使失控的B細胞產生過量的IgA。研究發現，IgA腎病患者血清中特異性輔助T細胞減少而抑制性T細胞增加，因此，IgA的產生可能還與Th1、Th2失衡有關。另一方面，Toll樣受體 (toll-like receptor,TLR)和天然免疫系統在IgA腎病發病中的作用需進一步研究。

2.5 炎性細胞和細胞因子

IgA腎病的一個重要組織病理學特征是炎性細胞如多形核白細胞和巨噬細胞在間質和腎小球區的浸潤[13]。而巨噬細胞是細胞新月體的重要成分，同時巨噬細胞又分泌TNF-α、IL-6等細胞因子，可刺激腎小球系膜細胞的增值，促進中性粒細胞及巨噬細胞粘附和成纖維細胞分泌而導致腎纖維化。單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)能趨化循環中的單核細胞進入內膜下，并活化成巨噬細胞。該細胞因子又以自分泌或旁分泌的方式作用于腎小球固有細胞，使系膜增殖和合成過量的細胞外基質，也是引起腎小球損傷的機制之一。中性粒細胞可釋放蛋白酶和氧自由基損傷腎小球組織甚至造成腎小球硬化[14]。巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一個很強的致炎細胞因子，也是形成炎癥和免疫反應的重要成分。IgA腎病病人尿中MIF的含量明顯高于正常對照組[15]。雖然目前還不能明確這些現象的原因，但現有的資料表明，尿中MIF的增加是IgA腎病病人具有進行性腎損害的證據。

2.6 IgAFc受體

目前已經明確的與IgA腎病發病有關的IgA 的受體有五種：(1)FcαR1(CD89)，疾病狀態下，IgA1可能與可溶性CD89形成復合物沉積在腎小球系膜區，引發系膜細胞炎癥反應[16]；(2)無唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)，ASGP-R是體內清除IgA的一條重要途徑[17]，這一途徑影響著IgA的沉積量；(3)多聚免疫球蛋白受體(pIgR)，分布在多種分泌性上皮細胞基底面和側面，與pIgA或IgM分子上的J鏈結合，介導其跨上皮細胞轉運和分泌。而沉積在IgA腎病基底膜上的pIgA可促進MIF和TNF-α的合成，這兩者在IgA腎病的發病機制中起著重要作用；(4)Fcα /μR主要表達在巨噬細胞和肝上皮細胞表面，是一個鈣依賴性糖蛋白受體，可以通過內呑作用發揮清除多種致病微生物和致病性糖蛋白的作用。另外，在人類的系膜細胞發現了其轉錄物，并且受體受到炎癥因子如IL-1的刺激后顯著上調，提示該類受體在炎癥反應中具有調節作用；(5)轉鐵蛋白受體 (transferrin receptor,TfR /CD71)，成熟的TfR是一種跨膜糖蛋白，可選擇性地結合IgA1，是表達于B淋巴細胞系的IgA受體。IgA腎病患者的腎臟系膜細胞可以過度表達TfR，TfR可以選擇性介導IgA1復合物在腎臟的沉積。既往研究發現,IgA腎病患者系膜細胞(MC)上CD89表達明顯增高。但近來Monterio RC等[18]運用RT-PCR技術,在腎小球系膜細胞上沒有檢測到FcαR1 (CD89)、ASGPR、p IgR的存在,提示IgA在系膜區的沉積可能通過其他機制或受體而實現的。由于目前尚無Fcα /μR的特異性單抗,因此不能驗證系膜細胞表面是否表達Fcα /μR分子,也不能了解單抗阻斷前后的生物學效應的變化,因而Fcα /μR在IgA腎病腎小球損傷機制中所起的作用仍需進一步證實。近期,Moura等[19]研究發現TfR與單體IgA1結合能力大于pIgA1,與沉積在腎小球系膜區IgA1為pIgA1的觀點相駁,并且TfR廣泛表達于分裂增殖細胞中,而其他細胞并不能與IgA特異結合。何種因素使系膜細胞上的TfR可與IgA1 特異結合,目前仍不清楚。

3 展 望

IgA腎病是一個多種因素起作用的疾病,有學者認為該病主要與免疫、骨髓、血液和腎臟四個系統有關。有研究表明[20]，IgA1和IgA1免疫復合物異常的糖基化對IgA1/CD71相互關系值得進一步研究，CD71的表達可作為IgA 腎病的診斷標志,而系膜IgA1/CD71的相互關系將為IgA腎病的病理形成和治療的研究開拓一條新的途徑。目前該病的治療主要以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素AT1受體阻斷劑(ARB)、激素和免疫抑制劑以及中醫藥治療為主。由于IgA 腎病是中國的多發病,進入ESRD以后,對國家和家庭造成嚴重的負擔。所以從細胞因子、白細胞分化抗原等各方面進行研究,不失為一條新的研究途徑,從而為該病的治療提供新的治療方法。

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