不同統計方法對1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用相關性研究

段金菊 尹冬虹 何志強 宋艷 王芳芳

（山西醫科大學第二醫院藥劑科，山西太原030001）

近年來，多重耐藥甚至泛耐藥的鮑曼不動桿菌給臨床治療帶來很大困難，而細菌耐藥性是由于抗菌藥選擇性壓力和環境選擇性壓力下細菌改變造成的，耐藥性有可能發展到針對任何抗菌藥，這是不爭的事實。但是在臨床上，人們更多地注意抗菌藥的救治作用，而忽略了它們之間的相關性。為此，我們利用不同的統計方法研究了1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抗菌藥的消耗數據來自山西醫科大學第二醫院1998-2010年的藥庫支出，按抗菌藥的化學名分別統計其規格、限定日劑量（defined daily dose，DDD）及用藥頻度（DDDs），然后分類匯總。加酶抑制劑類為β-內酰胺類抗生素與酶抑制劑的復合制劑。

試驗用菌株來源于山西醫科大學第二醫院 1998-2010年的臨床分離菌株，標本來源包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。

1.2 方法

采用世界衛生組織(WHO)推薦的DDD法分析各種抗菌藥的DDDs，即用藥頻度數。DDD值為成人每日的平均用藥量。各種藥物的DDD值據《中國藥典》2005年版二部及《新編藥物學》16版中成人常用日劑量[1]，新藥采用藥物說明書推薦的常規劑量。

用藥頻度（DDDs）＝某抗菌藥消耗量/該藥的DDD值。

用V1TEK2系統對臨床分離菌株進行鑒定，采用K-B紙片擴散法對所分離的革蘭陰性桿菌進行藥敏試驗，用2008版美國實驗室標準化委員會(CLSI)標準對結果進行判定，用WHONET 5.3軟件對數據進行統計學分析。質量控制：每批試驗同時用標準大腸埃希菌ATCC25922，標準肺炎克雷伯菌ATCC700603，銅綠膿假單胞菌ATCC27853測定相對應抗菌藥紙片。

用SPSS 13.0統計軟件進行耐藥率與用藥量的相關性分析，細菌耐藥率與抗菌藥之間的相關性，用偏相關分析方法分析。

2 結果

2.1 1998-2010年鮑曼不動桿菌分離株數及耐藥率結果見表1，2003年后該菌分離株數上升幅度明顯，對碳青霉烯類抗生素的耐藥率2008年前都小于10%，之后逐年增加，且幅度較大，到2010年接近40%；對三、四代頭孢耐藥率基本上都超過60%；對單環類氨曲南耐藥率上升明顯，從2007年后，對喹諾酮類的耐藥率超過90%，左氧氟沙星比環丙沙星略低，但也超過50%，接近60%；對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率明顯比哌拉西林/他唑巴坦的低，2010年對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為30.9%，比對碳青霉烯類抗生素的耐藥率低。

表1 1998-2010年鮑曼不動桿菌分離株數及耐藥率（%）

2.2 1998-2010年鮑曼不動桿菌藥敏實驗用抗菌藥物使用頻度（DDDs）結果見表2，每年不同類抗菌藥物累計用藥頻度（累計DDDs）見表3，碳青霉烯類抗生素累計DDDs上升幅度較大，其中亞胺培南的DDDs每年較穩定，到2010年只有955，而美洛培南自2005年開始使用以來，上升幅度明顯，到2010年，其DDDs達到5 585；其他抗菌藥物的DDDs都有起伏。

2.3 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs相關性統計見表4、表5。表4為同期比較，結果顯示亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林鈉/他唑巴坦的DDDs與鮑曼不動桿菌對各自的耐藥率之間存在正相關，相關性具有統計學意義。表5為抗菌藥DDDs數據，比細菌耐藥率數據早一年，相關性統計結果顯示，只有美洛培南的DDDs與其耐藥率之間有正相關關系，相關性具有統計學意義。2.4 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計DDDs之間相關性分析見表6、表7。表6為Bivariate相關性統計結果，結果顯示，頭孢類抗生素的使用對亞胺培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦的耐藥率之間存在正相關關系，相關性具有統計學意義。復方制劑的使用對頭孢他啶、環丙沙星及頭孢哌酮/舒巴坦存在正相關關系，相關性具有統計學意義。碳青霉烯類抗生素的使用對亞胺培南、美洛培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦存在正相關關系，相關性具有統計學意義。表7為Partial相關性統計結果，結果顯示，復方制劑的使用對頭孢他啶、頭孢噻肟、氨曲南、環丙沙星、左氧氟沙星及頭孢哌酮/舒巴坦存在正相關關系，相關性具有統計學意義。碳青霉烯類抗生素的使用對亞胺培南的耐藥率之間存在正相關關系，相關性具有統計學意義。

表2 1998-2010年鮑曼不動桿菌藥敏實驗用抗菌藥物DDDs

表3 1998-2010年不同類抗菌藥物累計DDDs

表4 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs同期相關性統計

表5 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs非同期相關性統計

3 討論

眾所周知，抗菌藥的廣泛使用是導致細菌耐藥的重要因素，使用抗菌藥治療感染的同時往往伴隨著耐藥菌株的產生，給臨床治療帶來很大的困難，但是，抗菌藥使用與細菌耐藥之間的相關性到底如何研究，本文通過不同的統計方法，分析了我院1998-2010年抗菌藥的使用與鮑曼不動桿菌耐藥率之間的相關關系。

表6 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計DDDs之間相關性分析（簡單相關）

表7 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與不同類抗菌藥物累計DDDs之間相關性分析（偏相關）

3.1 1998-2010年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥DDDs同期相關性統計，即抗菌藥DDDs與細菌耐藥率為同一年數據，從結果中可以看出，亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林鈉/他唑巴坦的使用可能與鮑曼不動桿菌桿菌對它們的耐藥率有關。

3.2 理論上應該是現有抗菌藥的使用，才出現細菌耐藥，所以我們將抗菌藥使用提前一年和細菌耐藥推后一年進行統計分析，卻發現在同期分析中有正相關關系的亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦以及哌拉西林鈉/他唑巴坦在非同期統計中與其耐藥之間沒有了正相關關系，這可能是因為非同期時間段沒有找準確，比如抗菌藥的使用提前半年或幾個月，而不是一年，其分析結果可能更理想。再有，可能因為抗菌藥的使用是連續的，而我們分析的只是其中的一段時間，從而影響非同期分析結果。這一點可以通過美洛培南來說明，在同期分析中，美洛培南的使用與鮑曼不動桿菌對美洛培南的耐藥率之間不存在正相關關系（P＞0.05），但是在非同期比較中美洛培南的使用與鮑曼不動桿菌對美洛培南的耐藥率之間存在強正相關關系（P＝0.01），這可能因為美洛培南在我院2005年才開始使用，同時，開始使用的DDDs也較小，所以，鮑曼不動桿菌對美洛培南的耐藥是在使用該藥之后出現的，也許再過多年，隨著美洛培南使用量的增加，這種非同期統計結果也會消失。

3.3 細菌對某一藥物的耐藥率除了與本身藥物的使用有關系，與其同類藥物以及相關類抗菌藥的使用都有關系，Leibovici等[2]研究了血分離的大腸埃希菌在1991-1996間的耐藥情況與抗菌藥使用量之間的關系，通過統計分析，大腸埃希菌的耐藥率與頭孢菌素和丁胺卡那的相關性具有統計學意義。本文通過簡單相關系數和偏相關系數分析了鮑曼不動桿菌的耐藥率與某一類抗菌藥物的使用之間的關系。

3.4 簡單相關系數的統計結果顯示，頭孢類抗菌藥的使用可能對亞胺培南、頭孢噻肟及哌拉西林鈉/他唑巴坦的耐藥率有影響，加酶抑制劑復合制劑類的使用可能對頭孢他啶、環丙沙星及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響，碳青霉烯類抗菌藥的使用可能對亞胺培南、美洛培南、頭孢噻肟及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響。

3.5 簡單相關系數受其他因素的影響，反映的往往是表面的非本質的聯系，因為該統計方法沒有考慮其他類抗菌藥物的使用帶來的影響[3]，因此本文同時使用了偏相關系數的統計方法，結果與簡單相關系數的分析差別很大，加酶抑制劑復合制劑的使用頭孢他啶、頭孢噻肟、氨曲南、環丙沙星、左氧氟沙星及頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率有影響，碳青霉烯類抗菌藥的使用與亞胺培南的耐藥率有影響。3.6 偏相關系數是在對其他變量的影響進行控制的條件下，衡量多個變量中某兩個變量之間的線性相關程度的指標。偏相關系數不同于簡單相關系數。在計算偏相關系數時，需要掌握多個變量的數據，一方面考慮多個變量之間可能產生的影響，另一方面又采用一定的方法控制其他變量，專門考察兩個特定變量的凈相關關系。在多變量相關的場合,由于變量之間存在錯綜復雜的關系，因此偏相關系數與簡單相關系數在數值上可能相差很大，有時甚至符號都可能相反[4]。即便如此，由于相關分析自身檢驗效能的限制，不能排除偶然的巧合，統計結果只能提示鮑曼不動桿菌耐藥水平與不同抗菌藥使用間可能有關[3]。

3.7 鮑曼不動桿菌耐藥機制十分復雜，并且很多耐藥基因都存在于細菌的質粒上，造成菌株之間橫向快速傳播，致使即使沒有使用某種抗菌藥，細菌也會對其產生耐藥，如頭孢噻肟近幾年使用逐年減少，而耐藥率卻在增加，此時控制醫院感染是非常重要的。但是，抗菌藥特別是廣譜抗菌藥的大量使用促使細菌在高壓力下突變而耐藥是一不爭的事實。

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].l5版.北京：人民衛生出版社，2003.

[2] Leibovici L,Berger R,Gruenewald T,et a1.Departmental consumption of antibiotic drugs and subsequent resistance:a quantitative link[J].JAntim icrob Chemother,2001,48(4):535-540.

[3] 段金菊，劉卓拉，張潤梅，等.某院抗生素使用情況與耐藥性的關系[J].國際檢驗醫學雜志，2008，29（12）：1083-1087.

[4] 嚴麗坤.相關系數與偏相關系數在相關分析中的應用[J].云南財貿學院學報，2003，19（3）：78-80.