細菌耐藥：挑戰與對策

肖永紅

（浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，浙江 杭州 310003）

1 細菌耐藥的趨勢與危機

細菌耐藥發生發展過程與臨床抗菌藥物的使用密切相關，在青霉素還未正式應用于臨床的1940年，Abraham和Chain首先在大腸埃希菌發現青霉素酶，1956年Newton與Abraham在蠟樣芽孢桿菌發現頭孢菌素酶，細菌耐藥問題逐漸引起重視，其后耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）應用于臨床，1960年便出現耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，進入21世紀美國首先報道了對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（VRSA）；革蘭陰性菌耐藥情況也是如此，迄今為止，細菌產生的β-內酰胺酶已從普通酶發展到廣譜酶、超廣譜酶、碳青霉烯酶、水解酶β-內酰胺酶抑制劑的酶等，細菌耐藥已經成為全球嚴峻的公共衛生挑戰。

1.1 革蘭陽性菌耐藥

1.1.1 葡萄球菌耐藥 臨床分離葡萄球菌對青霉素類耐藥率已經超過90%，主要原因在于產生青霉素酶，臨床基本不再使用青霉素治療葡萄球菌感染。自1960年第一株MRSA在英國發現以來，耐藥菌逐漸向全球蔓延，各國MRSA比率在5%～70%，凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林耐藥比例更高。這類細菌常常表現為多重耐藥，包括所有β-內酰胺抗菌藥物、氨基糖苷類藥物、大環內酯類、磺胺類、喹諾酮類等，僅對糖肽類、利奈唑胺等少數藥物保持敏感。耐甲氧西林葡萄球菌是主要的院內感染菌之一[1-2]。

耐藥監測調查發現各國由于抗菌藥物應用狀況、感染控制措施差異，MRSA分離率存在較大差異；歐洲MRSA分離率為2%～54%，其中北歐、中歐與斯堪地亞納國家分離率較低，如荷蘭、德國、瑞士、瑞典等在5%以下，而法國、英國、葡萄牙、希臘、意大利、羅馬尼亞等則在30%～60%；美國醫院MRSA分離率在60%以上，且呈不斷上升趨勢，MRSA從1995年的22%增加到2001年57%，ICU病房從1993年的35.9%上升到2003年的64.4%，同樣在美國南部MRSA分離率明顯高于其他地區。中國耐藥監測發現，2007年院內感染MRSA分離率在60%以上，連續耐藥監測發現近10年MRSA上升了一倍以上，中國分離MRSA耐藥譜更廣，耐藥基因型別主要為SCCmecIII型。亞洲其他地區MRSA分離率分別為日本（67%）、臺灣（60%）、香港（55%）、新加坡（52%）[3-6]。

除醫院獲得MRSA外，近年來社區獲得MRSA(CA-MRSA)正成為耐藥菌不斷蔓延的重要標志。1993年在澳大利亞從未接觸過抗菌藥物的土著人士中分離出基因型別獨特的MRSA，其后相繼在美國、歐洲報道既往健康人群（特別是青少年）感染MRSA的報道，這些菌株大多產Panton-Valentine殺白細胞素（PVL），引起皮膚化膿性感染、壞死性肺炎等，這些菌株除對β-內酰胺類耐藥外，對磺胺、四環素等敏感，由于其獨特的生物表現與來源，被稱為CA-MRSA。世界各地已有CA-MRSA暴發流行的報告，但具體流行情況尚不完全清楚。2001-2002年美國疾病控制與預防中心（CDC）在三個地區（亞特蘭大、明尼蘇達、巴爾的摩）進行的調查發現，CA-MRSA分離率為8%～20%，亞特蘭大的感染發病率為 25.7/100 000，巴爾的摩為 18/100 000；近期美國亞特蘭大、休斯敦皮膚感染葡萄球菌中超過70%為CA-MRSA[6-8]。

由于MRSA流行，臨床治療葡萄球菌感染主要依靠萬古霉素，在1997年日本發現臨床分離MRSA對萬古霉素敏感性降低，萬古霉素對其MIC值為2～4 mg/L，菌體改變主要為細胞壁增厚，在這類細菌中又分為兩種，一種為萬古霉素中介葡萄球菌（VISA），另一種為萬古霉素異質性中介葡萄球菌（hVISA），后者主要表現為在子代菌體中，只有部分個體對萬古霉素敏感性降低，其發生機制尚不明了。由于檢驗技術要求較高，對VISA和hVISA的流行情況尚不清楚。中國臨床分離的萬古霉素中介葡萄球菌比例為11.1%～17%[9]。2002年美國密歇根州糖尿病足感染患者分離出對萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA），為世界首例，迄今已有9例同樣細菌感染的報道，大多集中在美國密歇根州，萬古霉素對細菌的M IC值為16～1 024 mg/L，耐藥基因為vanA型，可能來源于萬古霉素耐藥腸球菌，如果這種細菌流行，臨床感染治療將基本無藥可用[2，10-11]。1.1.2 鏈球菌耐藥 肺炎鏈球菌對青霉素類、大環內酯類耐藥在部分國家與地區十分突出，如韓國耐青霉素肺炎鏈球菌比例高達80%以上，中國香港耐青霉素肺炎鏈球菌比例為50%左右，西班牙耐藥率30%，中國各地調查發現，耐青霉素肺炎鏈球菌而搭比例約15%，但對青霉素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%左右，是臨床治療肺炎鏈球菌感染的嚴峻挑戰[12-13]。

各種鏈球菌（包括肺炎鏈球菌、β-溶血鏈球菌）對大環內酯類抗菌藥物耐藥非常嚴重，但各地耐藥差異較大，無論肺炎鏈球菌還是溶血性鏈球菌，耐藥率均在10%～70%。歐洲國家中意大利、法國的肺炎鏈球菌對大環內酯耐藥率超過40%，而德國、荷蘭、捷克、波蘭、北歐國家耐藥率在10%以下；美國在30%左右；中國超過70%。肺炎鏈球菌對大環內酯類耐藥機制主要包括靶位變異和主動外排，前者對大環內酯類、克林霉素、鏈陽霉素耐藥（MLSB型），而后者只對大環內酯類耐藥（MefA型），前者耐藥水平高，后者表現為低水平耐藥。北美主要為MefA型耐藥，而中國與歐洲主要為MLSB型。因此，大環內酯類抗菌藥物作為社區呼吸道感染治療藥物的價值在不同地區有所不同。β-溶血鏈球菌對大環內酯類耐藥情況與肺炎鏈球菌相似，可能部分地區耐藥率較肺炎鏈球菌稍低，如北美、歐洲，中國2007年監測結果β-溶血鏈球菌對紅霉素耐藥率為59.2%，且大多為高水平耐藥[12，14-16]。

1.1.3 腸球菌耐藥 腸球菌屬于人體消化道微生態環境中的正常微生物群，常見醫院感染病原菌之一，可引起心內膜炎、泌尿系感染、敗血癥及傷口感染等，中國醫院感染監控網的統計分析在革蘭陽性菌中居第4位。青霉素、氨芐西林曾經是治療腸球菌感染的主要藥物，近年來腸球菌對青霉素耐藥情況十分常見，萬古霉素已經成為治療腸球菌感染的主要抗菌藥物，而萬古霉素耐藥腸球菌在世界各地呈現不同流行水平。與糞腸球菌相比較，屎腸球菌耐藥更加突出。

2005年中國全國細菌耐藥監測結果表明，醫院感染分離糞腸球菌對青霉素、氨芐西林耐藥率為15%～23%，屎腸球菌耐藥率超過80%，兩者對氟喹諾酮類耐藥率分別為50%與90%，但腸球菌對萬古霉素耐藥菌株非常少見，2007年為3%以下，主要分離自重癥監護室。美國耐萬古霉素腸球菌（VRE）最初出現于1989年，其后迅速增加，美國CDC醫院感染監控系統（NNIS）的數據表明，1989-1999年，VRE在美國ICU醫院感染患者中分離率由0.4%上升到25.2%，2006-2007美國國家醫療安全網絡（NHSN）監測VRE檢出率33.3%，其中萬古霉素耐藥糞腸球菌為6.9%，屎腸球菌為80%。全球各地VRE發生率差別較大，替加環素評價與監測研究（TEST）監測發現VRE屎腸球菌在中國、加拿大、德國在3%以下，英國、意大、瑞士、印度、巴基斯坦在40%以下，而韓國、美國、阿根廷在60%以上[17-19]。

利奈唑胺是新型抗陽性菌藥物，對包括VRE在內的腸球菌具有抗菌活性，但由于本品可以通過簡單抗菌靶位改變耐藥，臨床已經有對其耐藥菌株分離，甚至個別重癥監護室已經有耐利奈唑胺腸球菌、金黃色葡萄球菌感染暴發流行的報道。

1.2 腸桿菌科細菌耐藥

1.2.1 大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌耐藥 作為腸桿菌科細菌的主要代表，大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌是社區和醫院感染的常見病原菌，中國醫院感染與耐藥監測中這兩種細菌分別處于臨床常見細菌第一、第三位，主要耐藥問題在于對β-內酰胺類、喹諾酮類耐藥[17]。

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對β-內酰胺抗菌藥物耐藥的主要機制在于產生超廣譜β-內酰胺酶（ESBL），該酶主要對包括青霉素、三代和四代頭孢菌素、氨曲南在內的β-內酰胺類耐藥，只有碳青霉烯、頭霉素類對其穩定，對β-內酰胺類/β-內線胺酶復方敏感；全球各地分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌產酶率差異較大，一般大腸埃希菌產酶率低于肺炎克雷伯菌。中國全國細菌耐藥監測結果表明，2007年兩種細菌產酶率分別為35%、25%，ICU來源細菌產酶率更高，達70%以上，兒童來源細菌產酶率高于成人患者。TEST連續三年監測結果發現，肺炎克雷伯菌產酶率在南美為44%、亞洲太平洋地區22.4%、北美7.5%、歐洲13.3%[17，20-23]。

除產ESBL外，這兩種細菌還可以產生以AmpC為代表的頭孢菌素酶，但更多的產頭孢菌素酶細菌在腸桿菌屬之中。值得關注的是首先在肺炎克雷伯菌發現的KPC型非金屬碳青霉烯酶，這類酶幾乎能水解所有β-內酰胺抗菌藥物，2001年首先在美國北卡羅萊州發現，其后迅速在世界各地有報道，包括以色列、中國、巴西、希臘等都有報道，已發現有7種酶型（KPC-2～8），雖然肺炎克雷伯菌的整體檢出率不高，但在臨床分離的其他細菌中已有發現，包括大腸埃希菌、催產克雷伯菌、產氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、液化沙雷菌、腸炎沙門菌、銅綠假單胞菌等，這種趨勢值得關注[24-25]。

大腸埃希菌對氟喹諾酮耐藥在中國是非常突出問題，監測結果顯示大腸埃希菌對左氧氟沙星、環丙沙星的耐藥率在70%以上，社區感染病原菌耐藥率也在50%以上；肺炎克雷伯菌耐藥率在35%。全球整體耐藥仍然以亞洲地區最為嚴重，歐美地區耐藥率較低，大腸埃希菌對環丙沙星的耐藥率韓國為35%、臺灣23%、英國4%、美國3%；肺炎克雷伯菌則為韓國12%、臺灣11%、英國11%、美國7%[17，25-26]。細菌對喹諾酮類主要耐藥機制主要在于抗菌靶位變異，特別是DNA旋轉酶A亞單位（gyrA）和拓撲異構酶IV C亞單位(parC)變異，但近年來有關質粒介導的喹諾酮類耐藥在全球流行成為關注熱點，這種耐藥主要通過保護抗菌位點，阻礙藥物與靶位結合有關，具有這種機制的細菌對喹諾酮類呈現低水平耐藥，但為靶位變異耐藥的選擇提供了便利，其介導基因為qnr，已發現有qnrA、B、S三型，其中A型較為常見，在幾乎所有人類居住的大陸上都有發現，最常存在于腸桿菌科屬細菌中，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌屬和斯氏普羅威登斯菌中，檢出率在0.4%～94%；除此之外，質粒介導的氨基糖苷乙酰化酶變異酶AAC（6’）-Ib-cr可以水解喹諾酮之哌嗪環（環丙沙星、諾氟沙星），使抗菌藥物失活，這種質粒介導耐藥也廣泛存在于世界各地，上海地區大腸埃希菌檢出率為51%，而美國檢出率為28%[27-28]。

1.2.2 其他腸桿菌科細菌耐藥 腸桿菌屬細菌是醫院感染常見病原體，其耐藥情況與大腸埃希菌、克雷伯菌具有相似之處，中國耐藥監測分離醫院感染腸桿菌屬對廣譜青霉素、三代頭孢菌素、喹諾酮類、慶大霉素等耐藥明顯，但耐藥率較大腸埃希菌稍低；與大腸埃希菌不同之處在于，這類細菌由于主要產生以AmpC為代表的頭孢菌素酶，耐藥譜更廣，臨床主要采用碳青霉烯類、四代頭孢菌素進行治療。SENTRY監測1998-2003北美地區結果表明，腸桿菌屬對頭孢他啶、頭孢吡肟、阿米卡星、亞胺培南、環丙沙星耐藥率分別為17.5%、0.4%、0.2%、0.1%、4.6%，遠低于中國2005年結果，其分別是26.1%、0%、21.7%、0%和26.1%[29]。

沙門菌和志賀菌是常見社區腸道感染病原菌，其耐藥情況較其他腸桿菌科細菌低，中國2005年監測結果表明，兩者對頭孢曲松耐藥率分別為5.2%和6.1%，對環丙沙星耐藥率為0%和15.1%，對慶大霉素耐藥率為13.3%和30.3%[17]。

1.3 葡萄糖非發酵菌耐藥

1.3.1 銅綠假單胞菌耐藥情況 銅綠假單胞菌是醫院感染常見細菌，特別是在重癥監護室分離率更高，中國細菌耐藥監測2007年結果顯示，銅綠假單胞菌為醫院感染中第二常見細菌，對銅綠假單胞菌感染，一般采用阿米卡星、左氧氟沙星、碳青霉烯、頭孢他啶、頭孢吡肟治療，但細菌對這些藥耐藥，甚至多重耐藥已經呈逐年增加趨勢，部分耐藥率已經處于較高水平。中國細菌耐藥監測2007年結果表明，銅綠假單胞菌對上述抗菌藥物的耐藥率分別為21.9%、31.7%、33.2%、29.9%、25.3%；而2005年美國MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection）監測結果分別為 10.4%、22.4%、7.3%、9.8%、4.8%[17，29]。

銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥是值得關注的問題，這類細菌耐藥常常表現為多重耐藥，甚至泛耐藥現象，細菌可能對所有既往有效的藥物耐藥，給臨床感染治療帶來嚴峻挑戰。銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥主要在于產生碳青霉烯酶，其中金屬碳青霉烯酶在銅綠假單胞菌的流行尤為突出，主要酶型包括IMP、VIM、GIM，歐洲耐藥監測2007年報告，33個參加國家中6個國家銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥超過25%，其中希臘為51%，這些國家來源菌株都發現VIM-1型酶；而德國還發現GIM型酶流行；IMP型酶則在中國、日本、臺灣、加拿大、澳大利亞等均有發現[24，30]。

1.3.2 不動桿菌耐藥情況 近年來鮑曼不動桿菌正成為臨床重癥患者感染主要病原菌之一，中國耐藥監測結果發現不動桿菌為第4位常見細菌[17]，尤其是鮑曼不動桿菌的耐藥性增加十分迅速，多重耐藥或泛耐藥菌株所致感染暴發流行在世界各地都有報道，多重耐藥鮑曼不動桿菌被稱為革蘭陰性“MRSA”。

2007年中國細菌耐藥監測發現，鮑曼不動桿菌對阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南耐藥率分別為51.5%、45.8%、13.4%、23.4%；美國2005年MYSTIC結果分別為妥布霉素（10.4%）、左氧氟沙星（22.4%）、哌拉西林/他唑巴坦（9%）、亞胺培南（7.3%）；歐洲2002-2004年MYSTIC結果顯示該菌對以下藥物敏感率為亞胺培南（69.8%）、環丙沙星（34%）、慶大霉素（47.6%）[17，30-31]。需要關注的是，鮑曼不動桿菌對多黏菌素B耐藥菌株已在全球各地發生，北美、亞太、歐洲與南美地區耐藥率分別為1.7%、1.9%、2.7%、1.9%[23]。

2 細菌耐藥造成嚴重的公共衛生后果

細菌耐藥不僅僅帶來臨床感染性疾病治療困難，更為嚴重的是由于多重耐藥與泛耐藥菌株流行，感染治療失敗率增加，患者病死率大幅上升；如果耐藥菌長期在醫療機構流行，住院患者耐藥菌感染率上升，患者住院時間將大幅度延長，這將直接影響醫療技術進步和醫療質量提高。在治療耐藥菌感染中，需要應用更多的醫療手段，選擇昂貴治療藥物，占用更多的醫療資源，給整個醫療衛生保健體系帶來嚴重的經濟負擔，這將嚴重影響人人享有基本醫療保健的基本目標的實現。

美國研究發現MRSA感染病死率為21%，而敏感菌感染為8%；產超廣譜酶大腸埃希菌感染和敏感菌比較，平均住院時間分別為21與11天，治療有效率分別為39%與83%，患者病死率分別為38%與14%；耐亞胺培南、銅綠假單胞菌感染患者住院時間為15.5天，敏感菌為9天，病死率分別為31.1%與16.7%。青霉素耐藥與敏感肺炎鏈球菌肺炎患者平均住院時間為14與10天，耐藥者人均多花費1 600美元。對三代頭孢菌素耐藥腸桿菌感染與敏感菌比較死亡率高5.2倍，住院時間長1.5倍，醫療費用高1.5倍（表1）。據估計，美國2002年由于耐藥菌感染導致直接醫療費用增加50億美元[32-34]。

表1 常見耐藥菌感染對醫療質量和醫療費用影響

我國耐藥菌感染與非耐藥菌感染比較，患者病死率增加2.17倍，人均住院日延長15.8天，多花住院費用16 706元[35]。據測算，2005年我國因細菌耐藥而多支出藥費36.6億元，住院費288.83億元。因耐藥菌感染死亡的人數為48.9萬人；抗菌藥物不合理使用與細菌耐藥所導致的經濟負擔高達1 000億元以上，是導致醫療費用上漲的重要原因。衛生部指出由于結核耐藥所導致的結核病卷土重來，每年使我國喪失3.5億勞動日，經濟損失90億元。

3 應對細菌耐藥挑戰

細菌耐藥（Bacterial resistance）已經成為威脅人類安全的公共健康問題之一，2010年4月7日世界衛生日主題發出呼吁：抵御耐藥性——今天不采取行動，明天就無藥可用（Combating drug resistance no action today，no cure tomorrow），提醒全球各國，必須對細菌耐藥采取積極行動。為此世界衛生組織提出了六條控制細菌耐藥的一攬子計劃：①制定具有經費保證的綜合性國家計劃，明確責任，全民參與；②加強監測與實驗室能力建設；③確保質量可靠的基本藥物持續供給；④規范和促進包括畜牧業在內的藥物合理使用，確保醫療質量；⑤強化感染預防與控制；⑥鼓勵創新與新療法的研究與開發。其中合理用藥、感染防控、監測與實驗室能力建設以及創新研究直接與基礎與臨床醫學相關[36-39]

3.1 各國政府需要高度重視細菌耐藥問題，以負責任的態度采取有效應對措施

細菌耐藥已經不再是單純醫學問題，已經成為威脅全人類安全的公共衛生問題。遏制細菌耐藥不能僅限于專業領域，單純依靠醫務人員也無法取得積極成果。政府管理部門需要站在全球高度認識細菌耐藥，制定相關管理法規、實施耐藥控制計劃；控制耐藥不僅僅只停留在口號，需要有實際可行的計劃，包括必要的管理與財政支持。抗菌藥物管理涉及醫療、藥品零售和動物養殖等多個部門與環節，只有把這些分散在各部門的任務納入到統一管理之中，采取協調合作的方式，使抗菌藥物在各部門間的管理方式、方法、強度等達成一致，才能真正使抗菌藥物管理不留死角，細菌耐藥的產生不留空間。

3.2 建立控制細菌耐藥的技術支撐體系

掌握細菌耐藥流行情況以及相關信息，對制定抗菌藥物管理和應用指導具有十分重要的價值。細菌耐藥監測需要成為立體化網絡，包括各個層面和各個地區的耐藥信息采集。不同監測所獲得的信息互相配合，各自發揮不同管理與臨床價值：國家級細菌耐藥監測，對掌握一國耐藥變遷，制定抗菌藥物管理政策和藥物研究開發指引具有不可替代作用；各醫療機構耐藥監測，對指導臨床抗菌藥物應用最為直接。與細菌耐藥監測相匹配的抗菌藥物生產、流通、應用監測，對掌握藥品消費狀況，合理應用現狀等具有重要意義。

3.3 以合理用藥為中心，遏制細菌耐藥

所謂抗菌藥物合理應用包含兩方面內容，一方面必須明確抗菌藥物只對細菌性感染有效，也就是抗菌藥物應用指征是各種細菌感染，非細菌感染不能使用抗菌藥物；另一方面則是需要根據感染病原菌及其藥物敏感性、患者病理生理狀況和抗菌藥物本身特征選擇恰當的抗菌藥物，制定正確的給藥方案；要做到合理使用抗菌藥物，必須熟悉以下內容：①正確診斷細菌性感染是合理使用抗菌藥物的前提；②掌握細菌耐藥變遷，因地制宜選擇藥物；③熟悉抗菌藥物特點，針對不同感染類型選擇藥物；④了解患者病理生理狀況，制定正確給藥方案；⑤不斷學習新知識，提高感染性疾病治療水平：同其他醫學門類一樣，感染性疾病研究也呈現日新月異的情況，新的疾病不斷出現，新的診療方法、新的抗菌藥物、新的用藥辦法等目不暇接，臨床醫師應該孜孜不倦地學習掌握抗菌藥物應用新理論、新技術，始終處于抗菌藥物合理應用領先地位。

3.4 開展科學研究，探索治療耐藥菌感染新技術、新方法

抗菌藥物研究開發經約70余年歷史，藥物種類已經超過20余類，抗菌靶位已經涵蓋幾乎所有菌體結構，新抗菌藥物的研究開發進入“貧礦”時期，原有的研究與開發方式已經無法滿足日益嚴峻的耐藥菌感染治療需求。科學研究工作者，需要積極行動起來，一方面深入研究細菌耐藥的發生發展和耐藥機制，探索克服耐藥的手段；另一方面，需要以新的思路和新的理念進行研究，利用現代科學研究成果，開辟抗感染治療新方法，如疫苗、免疫制劑、生物制劑等，這有這樣才能打破“新藥研發-臨床應用-細菌耐藥”的惡性循環，使感染性疾病的治療方法有更多選擇。

3.5 加強科普知識宣傳，提高民眾對抗菌藥物合理使用與細菌耐藥的認識

抗菌藥物的過度使用不僅僅源于醫務人員的錯誤，與社會人群對這類藥物的不正確認識也有非常密切關系。必須通過各種途徑、采用不同方式開展廣泛的公眾教育，使普通人群認識到合理用藥的重要性和細菌耐藥的危害性，避免對抗菌藥物的過度依賴，減少對臨床抗菌藥物應用的影響，把抗菌藥物應用真正建立在基于臨床需要的基礎之上。

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