Wnt信號在成年哺乳動物組織更新中的作用

宋育澤 程 輝 姜 鶴

（山東淄博萬杰醫(yī)學(xué)院解剖教研室，山東 淄博 255213）

Wnt信號在成年哺乳動物組織更新中的作用

宋育澤 程 輝 姜 鶴

（山東淄博萬杰醫(yī)學(xué)院解剖教研室，山東 淄博 255213）

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控者生物體諸多的生化反應(yīng)。成年哺乳動物組織的更新也與wnt信號的調(diào)控有關(guān)，本文對wnt信號在成年哺乳動物腸、毛囊、造血系統(tǒng)和骨等組織更新中的調(diào)控作用作一陳述，以便為從事這方面研究的人員提供參考。

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；哺乳動物組織；調(diào)控；器官發(fā)育

Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與細(xì)胞多種復(fù)雜的生化反應(yīng)過程。目前認(rèn)為Wnt通路的組成主要包括細(xì)胞外因子（Wnt）[1]、跨膜受體Frizzled（Frz）[2-4]、β-catenin及T細(xì)胞趨化因子4（TCF4）[5]等一系列蛋白。細(xì)胞外因子Wnt激活的信號通過胞質(zhì)蛋白的相互作用，能夠使胞質(zhì)內(nèi)β-catenin保持穩(wěn)定并累積，β-catenin進而入核與TCF4形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體激活靶基因[6-8]（如cyclinD1、c-myc等）的轉(zhuǎn)錄。

Wnt信號不僅參與器官的發(fā)育，還是某些哺乳動物組織器官自我更新所必須的。Wnt信號與疾病發(fā)生之間的關(guān)系非常復(fù)雜，wnt信號通路的異常會打破體內(nèi)正常平衡，導(dǎo)致類似于骨密度異常或癌癥等一些病理變化。這里我們著重舉幾個wnt信號參與組織更新的具體例子。

1 腸

小腸吸收上皮有序的排列在眾多絨毛和隱窩中。它們是哺乳動物體內(nèi)更新速度最快的組織。平均 3～5d小鼠的腸上皮細(xì)胞就會全部更新一遍。每天有大量的細(xì)胞從一種被稱為快速增殖隱窩小室中產(chǎn)生來替換絨毛頂端的凋亡細(xì)胞。增殖的隱窩前體細(xì)胞與分化的絨毛細(xì)胞形成一個完整的不斷向上運動的細(xì)胞層。而干細(xì)胞則處于隱窩的底部不會隨之向上運動。干細(xì)胞增殖緩慢，但卻能夠產(chǎn)生快速增殖前體細(xì)胞，后者則具有向所有上皮細(xì)胞分化的潛能[9]。

目前研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號決定著隱窩-絨毛類細(xì)胞的命運。敲除TCF4基因的新生小鼠終末分化的小腸絨毛上皮細(xì)胞看似未發(fā)生變化，而隱窩前體細(xì)胞則完全缺失。說明隱窩前體細(xì)胞的形成需要wnt信號的參與。成年的Wnt信號抑制分子DKK-1轉(zhuǎn)基因鼠完全缺失隱窩，提示wnt作為一個主要的促細(xì)胞分裂信號始終參與了隱窩前體細(xì)胞的形成[9]。同時轉(zhuǎn)基因表達Wnt信號激動分子R-spondin-1導(dǎo)致腸隱窩過度增殖的結(jié)果也證實了前面的推論。Wnt蛋白主要表達于隱窩上皮細(xì)胞[10]，它們不僅能刺激隱窩墻體細(xì)胞也能促進位于隱窩底部潘氏細(xì)胞的終末分化[11]。

2 毛 囊

多能上皮干細(xì)胞存在于毛囊的膨脹區(qū)，它們不僅能產(chǎn)生所有毛發(fā)系的細(xì)胞，也能產(chǎn)生Sebocytes 細(xì)胞，甚至還能形成濾泡間上皮干細(xì)胞[11]。為形成毛發(fā)細(xì)胞由膨脹區(qū)向下遷移通過外毛根鞘。在毛發(fā)根部，這些細(xì)胞進入一個被稱為出芽基質(zhì)的快速增殖小室，并在那里完成終末分化。

Wnt信號對于毛囊的形成是必須的。敲除lef1基因的小鼠只能產(chǎn)生很少的毛囊[11]。相反的，過表達Lef1后能使毛囊重新生成。同樣的，轉(zhuǎn)基因持續(xù)表達β-catenin后也會誘導(dǎo)更多的毛囊形成[12]。在已經(jīng)形成的毛囊中，Wnt信號同樣重要。膨脹區(qū)干細(xì)胞形成頭發(fā)的過程需要β-catenin和Lef1的參與[12]。在已經(jīng)形成毛囊的部位條件敲除β-catenin或者過表達負(fù)顯性Lef1會抑制膨脹區(qū)干細(xì)胞形成毛發(fā)前體細(xì)胞的過程[12]。

許多毛發(fā)角蛋白基因啟動子區(qū)都含有TCF4結(jié)合序列[12]，這使得基質(zhì)中分泌的Wnt蛋白能夠通過β-catenin和Lef1信號通路在控制前體細(xì)胞增殖的同時也能促進毛發(fā)細(xì)胞的終末分化。這一點與小腸隱窩潘氏細(xì)胞相類似。

3 造血系統(tǒng)

大量的實驗說明Wnt信號通路是造血干細(xì)胞及其前體細(xì)胞重要的調(diào)控因子。造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境都能自發(fā)產(chǎn)生Wnt蛋白。實際上，生理條件下Wnt信號重要的節(jié)點分子TCF4在造血干細(xì)胞中始終處于活化狀態(tài)。體外試驗也證實可溶性的Wnt蛋白不僅能促進小鼠造血前體細(xì)胞的增殖，還能抑制其分化。同樣的，過表達β-catenin也能促進這些前體細(xì)胞的增殖。這些被Wnt蛋白活化的造血干細(xì)胞具有更強的重建整個造血系統(tǒng)的能力[13]。另外，Wnt信號還參與了T淋巴細(xì)胞系命運決定，人們發(fā)現(xiàn)敲除TCF41或Lef1的小鼠早期胸腺前體細(xì)胞數(shù)量與正常小鼠比較非常少[13]。出乎意料的是，條件敲除β-catenin后并不影響造血或淋巴系統(tǒng)的發(fā)育[13]，可能是因為細(xì)胞中還存在一些與β-catenin同源的蛋白（γ-catenin/plakoglobin），他們的表達代償了β-catenin的部分功能。

4 骨

成年后，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨基質(zhì)，而破骨細(xì)胞則吸收骨基質(zhì)，骨密度決定于這兩類細(xì)胞活性的強弱。人LRP5基因發(fā)生獲得性功能突變后往往會引發(fā)某些骨病，提示我們經(jīng)典的Wnt信號通路有可能參與骨量的調(diào)節(jié)。以小鼠為模型進行的研究證實了Wnt信號作為成骨細(xì)胞形成的正向調(diào)節(jié)因子在維持骨形成動態(tài)平衡中的重要作用。過表達獲得性功能突變體LRP5G171V顯著增加了骨密度和有活性成骨細(xì)胞的數(shù)量[13]。同樣的，LRP5表達缺失直接導(dǎo)致骨量減少和抑制成骨細(xì)胞的增殖和成熟[14]。另外最近有文獻報道，SOST基因缺失會導(dǎo)致硬化性骨化病，該病主要的臨床表現(xiàn)就是骨量異常升高。而SOST基因本身是一種Wnt信號抑制分子，它能通過競爭性的結(jié)合LRP5/6封閉Wnt通路[15]。其他一些實驗同樣證實了經(jīng)典Wnt信號對成骨細(xì)胞成熟和活化的重要性[16]。

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1671-8194（2011）15-0213-02